作者：美白

自2017年推出兩種CAR-T治療方法以來，細(xì)胞治療正式登上了醫(yī)療健康的舞臺。

細(xì)胞治療目前只在血液疾病中顯示出不凡療效，而實體瘤中的研發(fā)依舊舉步維艱。

作為腫瘤臨床研究的最大盛會，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）更是少不了各種細(xì)胞治療的亮相-八仙過海各顯神通。

除了有CAR-T，其他細(xì)胞治療如TCR-T，CTL，TIL和DC也取得了不錯的進(jìn)展。每種細(xì)胞治療我們將選取幾項進(jìn)展，分享給大家。

1、樹突細(xì)胞（DC）

樹突細(xì)胞（DC），顧名思義，長得“四通八達(dá)”，類似樹突狀的免疫細(xì)胞。DC根據(jù)來源一般分為兩類：淋巴系和髓系，均起源于多能造血干細(xì)胞。DC具備吞噬和抗原呈遞等功能，在腫瘤免疫中具有重要作用。

在外周組織時，DC作為人體免疫細(xì)胞的“哨兵”，到處巡視。雖然稍顯稚嫩，已然具備強大的抗原內(nèi)吞和加工處理能力。DC在接觸抗原之后，自身也變得更加成熟老練，并“升遷”至次級淋巴組織，激發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答。

DC治療通過采用病人自體的單核細(xì)胞在體外培養(yǎng)誘導(dǎo)生成DC，然后負(fù)載相應(yīng)的腫瘤抗原，制成負(fù)載腫瘤抗原的樹突細(xì)胞，再將這些樹突細(xì)胞注入體內(nèi)后刺激體內(nèi)的腫瘤殺傷性淋巴細(xì)胞增殖，發(fā)揮長期腫瘤監(jiān)視作用和腫瘤殺傷作用，達(dá)到消滅腫瘤的目的。

今年ASCO上有兩項針對DC治療的研究：一項與免疫檢測點抑制劑聯(lián)合在實體瘤中的應(yīng)用，另一項是針對腫瘤干細(xì)胞的研究。

01

在第一項研究中，瘤內(nèi)（IT）髓系DC（myDC）對開啟抗腫瘤免疫至關(guān)重要，并且能夠在腫瘤微環(huán)境中重啟殺傷T淋巴細(xì)胞。瘤內(nèi)注射檢測點抑制劑可以降低調(diào)節(jié)T細(xì)胞并“溶解”PD-L1+腫瘤細(xì)胞，隨后釋放的抗原被myDC捕獲并開啟腫瘤免疫循環(huán)。

該1b臨床試驗共招募6名標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期實體瘤患者，包括3名黑色素瘤、2名三陰乳腺癌和1名上皮性卵巢癌。患者在瘤內(nèi)注射myDC、ipilimumab和avelumab，以及靜脈注射低劑量nivolumab。主要終點是安全性和可行性。

3名患者在該時段可用于評估藥物響應(yīng)，其中一名黑色素瘤患者獲得超過8個月的持續(xù)PR，該患者此前對PD-1和CTLA-4抗體均耐藥。在另外兩名黑色素瘤患者中，瘤內(nèi)藥物注射伴隨著腫瘤轉(zhuǎn)移的消退【1】。

副作用包括2名患者在注射位的瞬時2級局部疼痛，1名患者1級瘙癢，1名患者2級肺炎，1名患者皮疹，1名患者在注射部位瘙癢和皮膚紅腫同時發(fā)生。細(xì)胞生物學(xué)和免疫組化分析正在進(jìn)行中。

這些研究的結(jié)論告訴我們：瘤內(nèi)注射myDC和免疫檢測點抑制劑是可行且耐受的，并在注射部位和非注射部位釋放出早期的抗腫瘤活性。

02

第二項研究中，腫瘤干細(xì)胞是導(dǎo)致患者抵抗化療/放療的主要原因之一，因此靶向這群細(xì)胞有可能解決耐藥性問題。這項研究目的通過開發(fā)基于DC的疫苗來消除非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的腫瘤干細(xì)胞。

研究人員從PANC-1（胰腺癌）和A549（NSCLC）細(xì)胞系中成功分離和鑒定出腫瘤干細(xì)胞，它們過表達(dá)一些干細(xì)胞類似標(biāo)記：NANOG, OCT4, SOX2 和CD133。另外，腫瘤干細(xì)胞也被驗證對吉西他濱耐藥。

研究對比了腫瘤干細(xì)胞和普通腫瘤細(xì)胞裂解物產(chǎn)生的疫苗。首先，他們比對了這兩種疫苗在3種不同的培養(yǎng)基中表型和功能的差異。培養(yǎng)于X-VIVO 15和AIM-V條件下的DC能提高IL-12的產(chǎn)生，并激活更多T細(xì)胞，主要是CTL和Th1。相反，在DendriMACS中培養(yǎng)的DC更多形成T調(diào)節(jié)細(xì)胞【2】。

總的來說，數(shù)據(jù)表明改變培養(yǎng)成分能夠改變DC分化的可塑性。另外，這項研究也強調(diào)了培養(yǎng)基對DC免疫療法達(dá)到最佳效果的重要性。最后，負(fù)載腫瘤干細(xì)胞抗原的DC可能是靶向細(xì)胞治療和解決抗藥性的有效策略。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）

雖然DC免疫治療展現(xiàn)出不錯的療效，但其細(xì)胞本身只是一個“中介”，而免疫治療的真正執(zhí)行者是殺傷細(xì)胞，如CTL。DC獲得消息之后，傳遞給CTL，這些真正的“殺手”得到指令，一起攻擊腫瘤君。那么我們就來看看今年ASCO上兩項CTL進(jìn)展。

01

第一項研究關(guān)于EBV相關(guān)疾病中CTL治療結(jié)果與相關(guān)性。Tab-cel是一種靶向EBV抗原的異源T細(xì)胞療法。研究人員認(rèn)為Tab-cel的臨床活性是通過EBV特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的。因此，他們定量了Tab-cel治療后循環(huán)EBV-CTLp細(xì)胞及和響應(yīng)的相關(guān)性。

該研究分析了10例多中心EBV陽性相關(guān)疾病數(shù)據(jù)，包括移植后淋巴增生性疾病(PTLD)和其他EBV相關(guān)疾病。研究顯示響應(yīng)者(n=6; 2 PR和4 CR)循環(huán)CTLp從基線到第34天平均上升了5.8倍（0.8-133）。

5/6響應(yīng)者在第34天EBV-CTLp上升≥ 3.8倍，另一個患者沒有顯著變化（0.8倍）。相反，4名無響應(yīng)患者(3 SD; 1 PD)于基線比EBV-CTLp平均下降0.3倍。統(tǒng)計學(xué)發(fā)現(xiàn)第34天循環(huán)CTLp倍數(shù)改變和臨床響應(yīng)有著很強相關(guān)性(p=0.038)【3】。

02

第二項研究是基于新抗原特性T細(xì)胞的1a臨床試驗。雖然靶向新抗原的TIL療法在實體瘤中能獲得完全和持久響應(yīng)，但無法獲得新鮮腫瘤樣品阻礙了TIL的發(fā)展。而來自外周血的靶向新抗原的CTL療法則是一種新選擇。

這項研究主要測試靶向個性新抗原的CTL療法的安全性和客觀響應(yīng)率。CD8+T細(xì)胞從不同時間點中分離并與具有新抗原的自體DC共培養(yǎng)，產(chǎn)生靶向新抗原的CTL。隨后患者在不同時間點接受CTL治療，并評估效果。

到2018年10月16日，共10名患者被招募，其中9名經(jīng)過1-6次0.35-4×108 CTL回輸。這9名患者包括8例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和1例結(jié)直腸癌。招募的10名患者中7人最終得到評估。其中，1人評估為PR，1人為iPR，3人為SD，2人為PD。

客觀反映率28.57%，疾病控制率為71.4%。所有參與者安全耐受，與過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移相關(guān)副作用最高等級為2級。其中2名受試者（PR和iPR）新抗原特異CTL在其外周血中持續(xù)了140天【4】。

3、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）

腫瘤的形成過程中，會伴隨著一些免疫細(xì)胞的浸潤，特別是T細(xì)胞，因此被稱為TIL。近年研究發(fā)現(xiàn)TIL在抗腫瘤中扮演著重要角色，因此純化和鑒定出特異的TIL對腫瘤治療至關(guān)重要，特別是對免疫檢測點抑制劑耐藥的腫瘤。

今年的ASCO有三項相關(guān)研究，關(guān)于TIL療法在腫瘤靶向治療和免疫治療進(jìn)展后的應(yīng)用，為解決耐藥性問題提供了解決方案。

01

第一項是在晚期復(fù)發(fā)宮頸癌中進(jìn)行的二期臨床試驗，檢測TIL治療的安全性和有效性。宮頸癌患者相對年輕且生存率較低。以化療和免疫治療為二線治療的ORR在4%至14%之間。而前期TIL治療在一些患者中顯示出持續(xù)響應(yīng)和長期疾病控制潛力。

這項名為C-145-04是多中心二期臨床試驗，治療經(jīng)歷過至少一線化療患者，前期免疫檢測點抑制劑患者被排除在外。主要終點是ORR，次要終點包括響應(yīng)持續(xù)時間（DOR）和疾病控制率（DCR）。

截至2019年2月4日該研究總招募27名患者，平均年齡47歲，接受前期治療為2.6次?；颊呓邮芰?代LN-145治療，ORR為44% (1 CR, 9 PR, 2 uPR)，3.5個月中期隨訪DCR為89%，其中11/12維持響應(yīng)。

其中4名患者在長期隨訪中觀察到響應(yīng)提高?；剌擳IL細(xì)胞平均數(shù)為28x109。IL-2的平均給藥劑量為6.0。這項研究說明LN-145具有可接受的安全性和有效性，為晚期宮頸癌提供了一種治療選擇【5】。

02

第二項臨床試驗名為C-144-01，驗證名為LN-144的TIL治療在晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中的效果，包括對靶向治療和免疫治療（PD-1免疫檢測點抑制劑等）產(chǎn)生耐藥的患者。

這也是一項全球多中心二期研究，評估LN-144的有效性和安全性。試驗共招募了55名三期/四期不可切除黑色素瘤患者，經(jīng)歷了平均3.1次前期治療(anti-PD1 100%; anti-CTLA-4 80%; BRAF/MEK 抑制劑24%)。ORR為38% (2 CR, 18 PR, 1 uPR)。

21名響應(yīng)者中，4人已經(jīng)進(jìn)展，中位隨訪期為7.4個月?？傮w疾病控制率為76%。更長期隨訪在某些患者中發(fā)現(xiàn)響應(yīng)率得以提高。

這54名響應(yīng)者包括大部分前期對抗PD-1治療進(jìn)展的患者以及PD-L1陰性患者(TPS

03

最后一項研究分析了丹麥近十年來TIL治療效果與PD-1抗體進(jìn)展后的關(guān)系。該研究共分析了三項臨床試驗，包括55名黑色素瘤患者。該分析包括計算生存曲線和臨床響應(yīng)率。

研究發(fā)現(xiàn)：綜合三項臨床試驗，中位OS為15.9個月，PFS為3.7個月。6名患者獲得CR（11%），其中4人治療還在進(jìn)行。14名患者獲得PR（26%），其中3人還在繼續(xù)治療。在中位隨訪時間40個月時響應(yīng)者的中位OS還未達(dá)到。

前期是否經(jīng)過PD-1抗體治療患者PR并無統(tǒng)計差異（42%無PD-1治療對比32%有PD-1治療）。然而，與前期經(jīng)過CTLA-4但不是PD-1抗體治療的患者比，經(jīng)歷過兩種單藥治療的PR患者響應(yīng)持續(xù)時間會短一些【7】。

這項研究說明：PD-1抗體治療進(jìn)展后，TIL治療的PR可能更短，但能獲得持續(xù)的CR。因此，TIL治療依然是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的一項治療策略。

4、TCR-T

形形色色、千千萬萬的病原體進(jìn)入人體內(nèi)，是怎么被T細(xì)胞識別的？其中T細(xì)胞受體（TCR）扮演著重要的角色。T細(xì)胞通過改變TCR的序列來識別各種抗原序列，無論病原君如何千變?nèi)f化，也無法逃脫T細(xì)胞的手掌心。

那么，是不是也有針對不同腫瘤類型的TCR呢？如果我們知道某種TCR能特異的結(jié)合腫瘤抗原，并招募?xì)鸗細(xì)胞“干掉”腫瘤細(xì)胞，是不是會很大程度提高腫瘤治療效果？今年ASCO上有兩項相關(guān)研究，一起來瞧瞧。

這兩項研究都是關(guān)于針對NY-ESO-1特異性TCR。

01

第一項研究檢測細(xì)胞治療前用化療剔除淋巴細(xì)胞（LD）對臨床效果和細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）的影響。這項細(xì)胞治療的名稱為TBI-1301，用的化療藥物是環(huán)磷酰胺（CY）。

患者經(jīng)過PBMC采集后處理加工成TBI-1301細(xì)胞。研究共注入5x109個細(xì)胞，并在注入細(xì)胞前第二和第三天分別給予750 mg/m2 CY。終點包括安全性、有效性以及生物相關(guān)性。

目前為止，9名患者經(jīng)過了治療，其中8人接受了指定劑量。這8名患者可用于評估響應(yīng)和毒性，并未發(fā)現(xiàn)DLT。即使通過CY達(dá)到LD，所有4名滑膜肉瘤和1名黑色素瘤患者經(jīng)歷了1-2級CRS，伴隨CRP、鐵蛋白和IL-6的升高。

大部分患者CRS可自愈，其中一名由于2級惡心/嘔吐需要tocilizumab治療。還有兩名患者經(jīng)歷了3級腫瘤相關(guān)疼痛。其他治療相關(guān)3級或4級毒性包括中性粒細(xì)胞減少癥和低磷血癥【8】。

總體響應(yīng)的情況為：2個PR、5個SD和1個PD。生物標(biāo)記物分析說明TBI-1301細(xì)胞在某些患者身上維持超過了100天。這些結(jié)果說明TBI-1301細(xì)胞治療安全可靠且具有相應(yīng)的抗腫瘤活性。

02

第二項也是相似的研究，關(guān)于NY-ESO-1/TCR-T與CRS以及臨床療效的相關(guān)性。相比之下，該研究做了細(xì)胞數(shù)爬坡試驗，從5 x108到5 x109。進(jìn)行細(xì)胞治療前給予1,500mg/m2 CY。

9名患者接受了TCR-T治療，輸入的細(xì)胞在5天內(nèi)得到急速擴增。3名接受5x109細(xì)胞患者產(chǎn)生早發(fā)型CRS，伴隨著血清中IL-6和IFN-γ的升高。CRS一般發(fā)生在細(xì)胞輸入的第一天或第二天，并能通過tocilizumab有效控制。

3名滑膜肉瘤患者顯示出腫瘤縮小的PR，并且他們都具有高表達(dá)的NY-ESO-1，超過75%。擴展分析發(fā)現(xiàn)多種趨化細(xì)胞因子包括CCL2、CCL7和IL-3在CRS患者血清中上升。效應(yīng)-記憶T細(xì)胞比例與CRS發(fā)展顯著相關(guān)【9】。

5、CAR-T

CAR-T的背景介紹無須贅述，每年都能收錄不計其數(shù)的會議摘要。由于相關(guān)CAR-T研究數(shù)量眾多，我們只選擇今年ASCO其中的三項研究和大家分享。

01

第一項關(guān)于CD19和CD22的“混合雙打”CAR-T療法，用以治療難治/復(fù)發(fā)性非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤（NHL）。研究的主要終點是安全性和有效性。

該研究從2016年3月到2018年1月共招募了38名患者，其中36人可用于評估。經(jīng)過最少3個月隨訪，26名患者達(dá)到ORR，包括18人CR和8人PR。第三個月的ORR在不同亞組中是一致的，無論何種病理亞型、細(xì)胞來源或基因組異常。

在數(shù)據(jù)結(jié)算點，在第三個月具有CR的15/18患者依舊維持響應(yīng)，2/8在無附加治療情況下從PR變成了CR。總的來說，最佳ORR為83.3%，包括55.5%的CR和27.8%的PR，中位隨訪期為5.3個月，中位PFS為5.8個月，中位OS還未達(dá)到。

在第一次復(fù)發(fā)接受治療的患者比初始耐藥和多次復(fù)發(fā)患者有更佳的PFS。與未到達(dá)OS患者比，第三個月達(dá)到OS的患者顯著延長了PFS和OS。9名具有IgH/MYC轉(zhuǎn)座的患者中位隨訪期為10.1個月，中位PFS和OS未達(dá)到。

在7名維持響應(yīng)的患者中包括全部4名雙擊淋巴瘤。然而，10名17p缺失或TP53突變的患者中位隨訪期為5.3個月，中位PFS為3.6個月，OS為9.9個月。所有患者經(jīng)歷了可逆的CRS，其中21.1%為高級別。13.2%患者發(fā)現(xiàn)低級別神經(jīng)毒性【10】。

02

第二項是一CD19CD20雙靶點CAR-T研究，與“混合雙打”不同，這是“一箭雙雕”。該研究的適應(yīng)癥也是NHL，主要終點是安全性。

截至目前已有11名患者完成治療，平均年齡54歲，包括5名DLBCL，4名MCL和2名CLL。在劑量爬坡試驗中，3名患者輸入2.5 x 105細(xì)胞/ kg，3名7.5 x 105細(xì)胞/ kg，3名2.5 x 106細(xì)胞/ kg。

最后2.5 x 106細(xì)胞/ kg被選為擴展治療。安全性方面，6名患者發(fā)生1-2級CRS，3名發(fā)生1-2級神經(jīng)毒性。沒有發(fā)生3-4級CRS或神經(jīng)毒性。4名患者需要tocilizumab治療CRS。

28天ORR為82%，其中6/11獲得CR，3/11獲得PR。所有CR患者依舊處于緩解階段，最長的超過一年。所有進(jìn)展患者經(jīng)歷了重復(fù)活檢，結(jié)果顯示了CD19或CD20陽性【11】。

03

最后一項研究關(guān)于CAR-T在實體瘤中的一期臨床研究，靶向的是Claudin18.2 (CLDN 18.2)，一種在胃癌和胰腺癌高表達(dá)的基因。試驗的主要終點是安全性和有效性。

截至2018年11月30號，總12名轉(zhuǎn)移性腺癌患者（7名胃癌和5名胰腺癌）被招募到試驗中，并接受1-5個療程CAR-T細(xì)胞治療（總共0.5 - 55 X 108細(xì)胞）。

研究中并未發(fā)生嚴(yán)重副作用、治療相關(guān)死亡和神經(jīng)毒性。除了淋巴細(xì)胞、中心粒細(xì)胞和白細(xì)胞數(shù)量下降外，并未發(fā)現(xiàn)4級副作用。所有的CRS都為1-2級。

在11個可評估患者中，1人達(dá)到CR（胃癌），3人PR（2胃癌和1胰腺癌），5人SD和2人PD。ORR為33.3%，中位PFS是130天【12】。

6、小結(jié)

細(xì)胞治療被稱為“活體藥物”，利用自體特異的免疫細(xì)胞去攻擊腫瘤細(xì)胞，不僅能夠達(dá)到靶向療效，也能有效維持這種抗癌作用。雖然CAR-T仍然是目前發(fā)展的重點，但其他細(xì)胞治療也是百花齊放，且取得了不錯的效果。

目前被批準(zhǔn)的細(xì)胞治療方法主要應(yīng)用于血液癌癥領(lǐng)域，在實體瘤方面尚未建樹。隨著研究和技術(shù)的發(fā)展，越來越多的細(xì)胞治療也在實體瘤中顯示出初步療效，特別是晚期癌癥。聯(lián)合細(xì)胞治療和其他治療方法，可以極大提高患者生存和生活質(zhì)量。

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