1:什么是雙特異性抗體(BsAb)？

桃園：

以特異性抗體(sequel)或同時代(simultaneous)為目標(biāo)的抗體，以兩個獨立抗原(antigen)或表位(epitope)為目標(biāo)。

▉ 2: 雙特異性抗體有什么用途？

圖源：《Taking up Cancer Immunotherapy Challenges:Bispecifific Antibodies, the Path Forward?》

它可以用于感染性疾病，血液性疾病和癌癥治療。目前開展的臨床試驗中，85%用于癌癥治療。

▉ 3: 雙特異性抗體如何分類？

圖源：《Recent advances of bispecific antibodies insolid tumors》

圖源：

▉ 4：抗腫瘤雙特異性抗體設(shè)計趨勢？

目前開展的臨床試驗，超過50%的雙抗為細(xì)胞橋連型。腫瘤端識別TAA（腫瘤相關(guān)抗原），免疫細(xì)胞端選擇CD3（識別T細(xì)胞）或CD16（識別NK細(xì)胞）。附：TAA和TSA（腫瘤特異抗原）區(qū)別——TAA在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞均表達(dá)，只是在腫瘤細(xì)胞占優(yōu)勢。TSA則僅在腫瘤細(xì)胞表達(dá)，正常細(xì)胞不表達(dá)。

圖源：《The state of the art of bispecific antibodies fortreating human malignancies》

▉ 5：抗腫瘤雙抗臨床現(xiàn)狀？

雙抗的概念1964年提出，由于大量基礎(chǔ)研究和制造問題，直到2014年，第一款雙抗才獲批上市。2014年后，臨床試驗如雨后春筍般涌現(xiàn)，年增長率達(dá)20.44%。在2010年至2020年的臨床試驗中，針對實體瘤（170/308）和血液瘤（138/308）的臨床試驗數(shù)量相當(dāng)，但實體瘤項目多處于臨床I、II期階段。

圖源：《The state of the art of bispecific antibodies fortreating human malignancies》

▉ 6：血液瘤治療靶點和作用方式？

圖源：《Bispecific Antibodies in the Treatment of Hematologic Malignancies》

包括CD19、CD20、BCMA、CD123和CD33等。其中（73/138）超過50%屬于CD19靶點細(xì)胞橋連雙抗。CD20、BCMA、CD123陣營包攬了血液瘤臨床試驗的25%。129/133免疫細(xì)胞端指向T細(xì)胞（CD3）,4/133免疫細(xì)胞端指向NK細(xì)胞（CD30和CD16）,5/138為抗原交聯(lián)雙抗。

圖源：《The state of the art of bispecific antibodies fortreating human malignancies》

▉ 7：實體瘤治療靶點和作用方式？

圖源：《The state of the art of bispecific antibodies fortreating human malignancies》

新確診腫瘤案例中90%為實體瘤，但可選擇藥物卻很少。這與實體瘤特征有關(guān)：腫瘤細(xì)胞高度異質(zhì)性，新生抗原水平低，而且存在腫瘤微環(huán)境免疫抑制作用。 與血液瘤相比，實體瘤雙抗涉及更多靶點與作用方式。細(xì)胞橋連和抗原交聯(lián)方法依舊采用，但后者占該兩項的75%（99/135）。迄今為止，尚未有針對實體瘤的雙抗獲批上市。

▉ 8：BiTE、DART、TRBA都是什么？區(qū)別是什么？

BiTE（Bispecific T-cell engagers）和DART（Dual-affinity re-targeting antibody）都屬于TRBA（T-cell-redirecting bispecific antibody）。TRBA是指前述只靶向T細(xì)胞的細(xì)胞橋連型雙抗。BiTE由2個抗體scFv通過linker連接，DART將2個抗體scFv通過二硫鍵連接，從而提高其穩(wěn)定性，可以說，DART是BiTE的“升級版”。

▉ 9：雙抗應(yīng)用的缺點？

同其他免疫療法類似，雙抗存在毒性和耐藥性。毒性反應(yīng)中以 CRS（Cytokine Release Syndrome, 細(xì)胞因子釋放綜合征） 和神經(jīng)毒性最為嚴(yán)重。IL-6、IL-10、TNF-α和 IFN-γ是 CRS 患者血清中持續(xù)升高的常見細(xì)胞因子。CRS 臨床管理不斷發(fā)展，為了治療血清中 IL-6 升高，IL-6 抗體 (Siltuximab)和 IL-6R 抗體 (Tocilizumab)已用于嚴(yán)重 CRS 治療。當(dāng)這兩種藥物無效時，TNF-α阻斷劑會顯現(xiàn)一定效果。通過減少細(xì)胞數(shù)量，降低用藥劑量，糖皮質(zhì)激素提前給藥也可作為 CRS 的預(yù)防方案。聯(lián)合治療可能會增加 CRS 嚴(yán)重程度，提示臨床毒性管理任務(wù)的艱巨。靶點丟失， 免疫反應(yīng)不足，免疫檢查點上調(diào)同樣使雙抗表現(xiàn)耐藥性。

▉ 10：雙抗藥物的市場概貌？

圖源：粵開證券研究院

目前，全球市場共有3款上市雙抗藥物，分別是Trion Pharma的Removab (catumaxomab)、安進(jìn)的Blincyto (Blinatumomab)和羅氏的Hemlibra (Emicizumab)。其中，僅有Hemlibra進(jìn)入國內(nèi)市場。Removab是首款獲批上市的雙抗藥物，但由于副作用問題已經(jīng)退市(2009年上市，2017年退市)?，F(xiàn)階段全球市場僅有Blincyto與Hemlibra可使用。Hemlibra主要用于治療血友病，在療效、半衰期、給藥便利性等方面優(yōu)勢明顯，2020年其銷售規(guī)模遠(yuǎn)超Blincyto(治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病)。

圖源：《Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline》

目前，國外雙抗藥物研發(fā)企業(yè)主要有羅氏、安進(jìn)、默克、強生等；國內(nèi)主要有康寧杰瑞、康方生物、武漢友芝友、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、四川百利等。我國雙抗藥物企業(yè)中，康方生物研發(fā)的藥物數(shù)量最多，康寧杰瑞進(jìn)展最快，已有一款藥物進(jìn)入臨床三期。在全球范圍內(nèi)，處于臨床及臨床前階段的雙抗藥物有200余款，其中中國有60余款。在我國60余款雙抗藥物中，44%左右處于臨床階段，但僅有一款處于臨床三期(康寧杰瑞)。不難看出，我國雙抗藥物行業(yè)進(jìn)展較國外而言，速度較慢。在這200余款雙抗藥物中，腫瘤治療藥物占據(jù)主導(dǎo)地位(約80%)，其他疾病方面研發(fā)較少。

未來，疾病的治療必將是多方法聯(lián)用，要求多方法間的有機協(xié)調(diào)。基于個體的定制化療法，需要科學(xué)家和臨床醫(yī)護人員共同努力(循證醫(yī)學(xué))。未來的醫(yī)療領(lǐng)域，必將是百花爭鳴的繁榮態(tài)勢。