西方文化中的吸血鬼是一種人類害怕又向往的造物:它能吸血，永葆青春，永垂不朽。隨著對(duì)永生的渴望，人類一直在追求永生的道路上探索。秦始皇派徐福出海尋找蓬萊仙道的仙藥。15世紀(jì)，法國(guó)男爵吉勒斯·德·萊斯對(duì)煉金術(shù)著迷，折磨并囚禁了300多個(gè)男孩，只為了在血液中找到魔法石。

雖然實(shí)驗(yàn)證明幼血在細(xì)胞水平和一定的行為水平上對(duì)老齡小鼠有有益的作用，但我們離理解“為什么”還很遠(yuǎn)。是因?yàn)槟贻p的血液稀釋了有害物質(zhì)嗎？起作用的因素是促進(jìn)衰老還是促進(jìn)青春？異質(zhì)共生帶來(lái)的“年輕態(tài)”是以犧牲生命力為代價(jià)的，還是一種“閃回”？目前大部分實(shí)驗(yàn)都是干細(xì)胞激活或行為實(shí)驗(yàn)，與壽命沒(méi)有直接關(guān)系。而且這些蛋白質(zhì)的具體性質(zhì)和功能在科學(xué)界還是有爭(zhēng)議的，不同研究組的科學(xué)家需要用不同的實(shí)驗(yàn)方法來(lái)驗(yàn)證。

對(duì)這些蛋白質(zhì)——抗衰老或抗衰老——的研究能否直接用于開發(fā)抗衰老療法？是否意味著人類的壽命是預(yù)期的？接下來(lái)，我們將介紹一些目前可行的抗衰老療法以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果商業(yè)化的難點(diǎn)。

當(dāng)前抗衰老治療的機(jī)遇和挑戰(zhàn)

衰老是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，包括分子、細(xì)胞和器官的累積損傷，導(dǎo)致機(jī)體功能喪失，更容易生病和死亡。抗衰老治療定義為延緩某些生物過(guò)程，以減少與年齡相關(guān)的功能衰退，延緩各種與衰老相關(guān)疾病的發(fā)作。短命模式生物中調(diào)節(jié)衰老的基因、過(guò)程和途徑很多，為藥物研發(fā)提供了大量的潛在靶點(diǎn)。已從模型生物中鑒定出數(shù)百種調(diào)節(jié)衰老或壽命的基因，其中大多數(shù)可歸納為常見的途徑和過(guò)程，如胰島素/胰島素樣信號(hào)、自噬、氧化磷酸化和TOR信號(hào)。也有證據(jù)表明，對(duì)于進(jìn)化過(guò)程中的不同動(dòng)物，延長(zhǎng)壽命的途徑和方式往往是相似的。例如，已經(jīng)證明中斷胰島素-IGF1途徑可以延長(zhǎng)酵母、蠕蟲、蒼蠅和小鼠的壽命，IGF1R突變也與人的壽命有關(guān)。延長(zhǎng)壽命的進(jìn)化基因和途徑往往是不變的，因此也是藥物研發(fā)的重要目標(biāo)。

但是，人類不是簡(jiǎn)單的線蟲或老鼠的擴(kuò)增。雖然短命動(dòng)物模型在衰老領(lǐng)域取得了巨大的突破，但在人類中，許多與模型生物同源的基因并沒(méi)有顯示出與衰老和壽命有任何相關(guān)性——在模型動(dòng)物中似乎可信的結(jié)果在復(fù)制到人類時(shí)是不可行的。

衰老數(shù)據(jù)庫(kù)中，衰老相關(guān)基因從模式生物到人類逐漸減少|(zhì)參考文獻(xiàn)[15]

現(xiàn)有的抗衰老研究

在過(guò)去的20年里，科學(xué)家們提出了各種抗衰老的方法和概念，其中最著名的五種包括雷帕霉素、白藜蘆醇、端粒酶、熱量限制和干細(xì)胞。

納巴霉素（抗真菌和免疫抑制劑

抗衰老藥物研究的著名案例之一是雷帕霉素對(duì)TOR蛋白的抑制作用，可以延長(zhǎng)從酵母到哺乳動(dòng)物等多種生物的壽命。然而，雷帕霉素有許多毒副作用，制藥公司和實(shí)驗(yàn)室正在開發(fā)更安全的類似物。

白藜蘆醇

[15]

雷帕霉素很少聽說(shuō)，但白藜蘆醇是公眾熟悉的健康明星。近年來(lái)有一句話:“喝白酒不健康，但喝葡萄酒是健康的，而后者可以保護(hù)心血管系統(tǒng)，抗癌，延緩衰老?！本茷槭裁匆】担恳粋€(gè)重要原因是葡萄酒含有一種神奇的抗氧化劑:白藜蘆醇。大衛(wèi)·辛克萊博士后的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)叫Sirtuin1的基因可以控制酵母的壽命。2003年，Sinclair發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以激活Sirtuin1基因，延長(zhǎng)小鼠壽命。2006年，Sinclair發(fā)表文章稱，給高熱量飲食的小鼠喂食白藜蘆醇，發(fā)現(xiàn)喂食白藜蘆醇的小鼠死亡率下降了31%。很多人認(rèn)為白藜蘆醇可以抗衰老。

然而，后來(lái)的研究非常令人失望——瑞輝和安進(jìn)制藥公司的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇不能激活Sirtuin1基因，造成這一結(jié)果的原因是以前的實(shí)驗(yàn)存在重大缺陷。證明白藜蘆醇作用的許多其他實(shí)驗(yàn)不能重復(fù)。幾項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇對(duì)心臟病、代謝性疾病、癌癥、生命延長(zhǎng)等沒(méi)有作用。反而會(huì)引起腹部不適或腎臟問(wèn)題等各種不良反應(yīng)。

抗氧化劑

抗氧化劑一直是歷史上抗衰老研究的重點(diǎn)。關(guān)于衰老的一個(gè)理論是，有機(jī)體內(nèi)過(guò)多的自由基產(chǎn)生強(qiáng)烈的氧化作用，對(duì)蛋白質(zhì)等生命分子造成損傷，損傷不斷累積，最終導(dǎo)致衰老。這個(gè)理論曾經(jīng)很受歡迎，但現(xiàn)在受到了極大的挑戰(zhàn)，流行病學(xué)研究無(wú)法支持抗氧化劑有利于抗衰老的說(shuō)法。

端粒酶

端粒是位于染色體末端的一種短的DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，在某些組織中隨著衰老和細(xì)胞分裂而縮短。端粒酶是一種負(fù)責(zé)延長(zhǎng)細(xì)胞端粒的酶。一項(xiàng)研究表明，在成年小鼠中，端粒酶的過(guò)度表達(dá)可以使中位壽命延長(zhǎng)24%，但癌癥的發(fā)病率并沒(méi)有增加。然而，其他實(shí)驗(yàn)室報(bào)告說(shuō)，端粒酶的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致小鼠癌癥。因此，激活端粒酶抗衰老的思路有待驗(yàn)證。目前只有一家制藥公司把它作為開發(fā)藥物的目標(biāo)，但至今沒(méi)有取得很大進(jìn)展。

端粒是位于染色體末端的一種短的DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，在某些組織中隨著衰老和細(xì)胞分裂而縮短。端粒酶是一種負(fù)責(zé)延長(zhǎng)細(xì)胞端粒的酶。一項(xiàng)研究表明，在成年小鼠中，端粒酶的過(guò)度表達(dá)可以使中位壽命延長(zhǎng)24%，但癌癥的發(fā)病率并沒(méi)有增加。然而，其他實(shí)驗(yàn)室報(bào)告說(shuō)，端粒酶的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致小鼠癌癥。因此，激活端粒酶抗衰老的思路有待驗(yàn)證。目前只有BioViva和Sierra Science兩家制藥公司以此為目標(biāo)開發(fā)藥物，但至今沒(méi)有大的進(jìn)展。[15]

熱量限制

熱量限制是目前最熱門的研究領(lǐng)域，也是最常見的增進(jìn)健康長(zhǎng)壽的方法。然而，節(jié)食對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)太難了。輕禁食，即一周不連續(xù)兩天每天只吃500大卡或600大卡的食物，其余五天不受控制地自由進(jìn)食，可以是另一種限制較少的選擇。然而，研究表明，熱量限制對(duì)不同品系的小鼠有不同的影響。對(duì)于某些品系的小鼠，壽命延長(zhǎng)，而其他品系的小鼠壽命縮短[16]。對(duì)于和老鼠截然不同的人類來(lái)說(shuō)，熱量限制的效果是不確定的。

干細(xì)胞

干細(xì)胞治療近年來(lái)非常流行，因?yàn)楦杉?xì)胞具有增殖和分化的潛力，所以一些公司專注于干細(xì)胞，開發(fā)促進(jìn)再生的藥物。然而，在世界范圍內(nèi)，干細(xì)胞移植治療仍處于臨床試驗(yàn)階段。人們只證明了它對(duì)治療白血病、燒傷等個(gè)體疾病有效，但它對(duì)治療阿爾茨海默病和抗衰老的有效性缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)依據(jù)。[15]

商業(yè)挑戰(zhàn)

這些抗衰老研究成果孕育著巨大的商機(jī)。然而，將這些成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。具體來(lái)說(shuō)，主要有以下幾個(gè)方面:

01

衰老是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，目前人們還不能清楚地了解衰老的生物學(xué)過(guò)程。雖然各種關(guān)于衰老的理論都有一批粉絲，但是科學(xué)界對(duì)于衰老的原因到底是什么還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。

02

細(xì)胞、動(dòng)物和人類是三個(gè)不同的層次，同樣的操作可能對(duì)這三個(gè)層次產(chǎn)生不同的影響。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的“有效”并不一定意味著對(duì)人體有效。而且細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所需的“有效劑量”與人類服用的劑量有很大不同。

03

基因、飲食、藥物等干預(yù)手段可以控制一些短命模式生物的衰老過(guò)程，但不同的動(dòng)物模型對(duì)相同的手段有不同的反應(yīng)。有些方法在一些動(dòng)物身上效果很好，但在其他動(dòng)物身上效果不好。飲食與藥物干預(yù)相結(jié)合，可使酵母壽命延長(zhǎng)10倍，但只能使小鼠壽命延長(zhǎng)30%-50%。從低等動(dòng)物到高等動(dòng)物，生活的復(fù)雜程度越高，干預(yù)手段的效果越小。[17]小鼠的衰老研究能否在人類身上成功復(fù)制也是一個(gè)大問(wèn)題。在這種情況下，不建議將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用的抗衰老方法直接轉(zhuǎn)移到人類身上。

04

科學(xué)家在進(jìn)行研究衰老和長(zhǎng)壽的臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)面臨許多障礙。事實(shí)上，我們知道許多與衰老相關(guān)的潛在靶點(diǎn)和干預(yù)措施，但驗(yàn)證其有效性需要太長(zhǎng)時(shí)間，因此只有一小部分可用于臨床實(shí)踐。

不同方法對(duì)不同模型壽命的影響|參考文獻(xiàn)[17]

一般來(lái)說(shuō)，目前還沒(méi)有可靠的方法來(lái)減緩人類的衰老。

換血是新的希望？

年輕血液抗衰老是近年來(lái)新的研究課題，實(shí)驗(yàn)證據(jù)有待重復(fù)和進(jìn)一步驗(yàn)證。從年輕血液中鑒定出的與衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)，如果要制成產(chǎn)品并投放市場(chǎng)，也面臨上述五個(gè)問(wèn)題。

令人擔(dān)憂的是，一些公司迫不及待地將異質(zhì)共生的實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用到人類身上，卻沒(méi)有解決各種問(wèn)題，也沒(méi)有展示安全性和有效性。由于輸血手術(shù)本身已經(jīng)在臨床上使用了很長(zhǎng)時(shí)間，而且其安全性也足夠有保證，不需要長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)和FDA的批準(zhǔn)，所以一些公司開始向公眾出售“年輕血液”。最著名的是由斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)博士杰西·卡爾馬津和克雷格·賴特創(chuàng)立的安布羅西亞。這家公司以實(shí)驗(yàn)的名義，為35歲及以上的健康成年人進(jìn)口年輕人的血液。血漿可以直接在安布羅西亞官網(wǎng)購(gòu)買，一升幼血漿價(jià)格在8000美元左右。安布羅西亞宣傳自己提供的年輕血漿可以解決包括阿爾茨海默病和帕金森病在內(nèi)的一系列老年問(wèn)題。

2019年2月19日，F(xiàn)DA發(fā)布聲明，提醒消費(fèi)者警惕這種抗衰老輸血。聲明這樣說(shuō):

幾個(gè)州的公司正在提供來(lái)自年輕捐贈(zèng)者的血漿輸注，據(jù)說(shuō)可以治療各種疾病，從正常衰老和記憶喪失到嚴(yán)重疾病，如癡呆癥、帕金森氏病、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病、心臟病或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。我們認(rèn)為，從年輕獻(xiàn)血者中輸注血漿來(lái)治療、緩解、治療或預(yù)防這些疾病沒(méi)有通過(guò)FDA要求的嚴(yán)格測(cè)試，也沒(méi)有得到臨床證實(shí)，并且存在與使用任何血漿產(chǎn)品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。血漿給藥的常見風(fēng)險(xiǎn)有過(guò)敏反應(yīng)和輸血相關(guān)循環(huán)超負(fù)荷，少數(shù)常見風(fēng)險(xiǎn)包括輸血相關(guān)急性肺損傷或輸血相關(guān)循環(huán)超負(fù)荷和傳染病傳播。簡(jiǎn)而言之，我們擔(dān)心一些患者被不道德的人欺騙，他們聲稱年輕獻(xiàn)血者的血漿可用于治療或作為補(bǔ)救措施，收取數(shù)千美元的輸注費(fèi)用，并指導(dǎo)尚未證實(shí)和未收到足夠和良好的對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)的研究。這也可能阻止患有嚴(yán)重或難治性疾病的患者接受對(duì)他們可能有用的安全有效的治療。

美國(guó)食品和藥物管理局發(fā)表聲明，提醒消費(fèi)者警惕這種抗衰老輸血|參考文獻(xiàn)[18]

2019年2月20日，在FDA發(fā)出警告后，安布羅斯健康停止提供進(jìn)口幼血漿服務(wù)。

此外，還有一些針對(duì)神經(jīng)退行性疾病患者的小規(guī)模臨床試驗(yàn)。例如，斯坦福大學(xué)的托尼·威斯-科瑞(Tony Wyss-Coray)創(chuàng)辦的阿爾凱斯特公司(Alkahest Company)沒(méi)有對(duì)參與者收費(fèi)，只招募了18名志愿者，其中一人因注射而出現(xiàn)皮疹，另一人中風(fēng)。其余16名中度或輕度阿爾茨海默病患者在注射年輕血漿后的認(rèn)知測(cè)試中表現(xiàn)不佳。這個(gè)臨床試驗(yàn)沒(méi)有效果，測(cè)試樣本數(shù)量太少，無(wú)法得出真正有效的結(jié)論。

此外，還有一些針對(duì)神經(jīng)退行性疾病患者的小規(guī)模臨床試驗(yàn)。例如，斯坦福大學(xué)的托尼·威斯-科瑞(Tony Wyss-Coray)創(chuàng)辦的阿爾凱斯特公司(Alkahest Company)沒(méi)有對(duì)參與者收費(fèi)，只招募了18名志愿者，其中一人因注射而出現(xiàn)皮疹，另一人中風(fēng)。其余16名中度或輕度阿爾茨海默病患者在注射年輕血漿后的認(rèn)知測(cè)試中表現(xiàn)不佳。其實(shí)這個(gè)實(shí)驗(yàn)本身就有很大的問(wèn)題:①?zèng)]有對(duì)照組，只是對(duì)患者本身進(jìn)行輸血前后的對(duì)比；②自我評(píng)價(jià)的測(cè)試具有主觀性；③而且測(cè)試樣本數(shù)量太少，無(wú)法得出真實(shí)有效的結(jié)論。這些患者在客觀認(rèn)知測(cè)試中沒(méi)有改善，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也不能支持年輕血漿可以治療老年癡呆癥等衰老相關(guān)疾病的證據(jù)。

仁中抗衰老研究任重道遠(yuǎn)。目前，沒(méi)有證據(jù)表明年輕血漿能延長(zhǎng)動(dòng)物或人的壽命。所以，大眾不要因?yàn)樯厦嫣岬降漠惿睾脱航粨Q實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，就認(rèn)為長(zhǎng)壽是可以預(yù)期的。2014年托尼·威斯-科瑞(Tony Wyss-Coray)的老鼠換血實(shí)驗(yàn)發(fā)表后，一些引人注目的微信官方賬號(hào)宣傳“換血可以長(zhǎng)生不老”，一些富人開始購(gòu)買年輕人的血液為自己換血——這種簡(jiǎn)單粗暴的方式極其愚蠢。在上面提到的FDA警告中，已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了血液交換對(duì)延長(zhǎng)壽命和神經(jīng)退行性疾病沒(méi)有影響，會(huì)存在與輸血相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。本文期待進(jìn)一步研究和驗(yàn)證小鼠血液交換的療效，同時(shí)提醒公眾對(duì)輸注年輕血液的做法持謹(jǐn)慎態(tài)度。

面對(duì)各種科研成果，要從更客觀的角度去看。因?yàn)榭茖W(xué)的發(fā)展是一個(gè)不斷超越和揚(yáng)棄的過(guò)程，很多研究成果都是有爭(zhēng)議的，需要反復(fù)驗(yàn)證。一個(gè)結(jié)果不一定是錯(cuò)的，但可能只有在一定條件下成立——而且大多數(shù)人不會(huì)關(guān)注這個(gè)條件，只會(huì)關(guān)注這個(gè)結(jié)果。“這是XX教授說(shuō)的。”"這是XX大學(xué)取得的科研成果."“這是XX雜志出版的。”很多人從迷信的宗教變成了迷信的科學(xué)權(quán)威。事實(shí)上，對(duì)于同一個(gè)課題，不同的科學(xué)家往往有不同的看法，甚至可能完全相反。今天的許多生物學(xué)理論只是假設(shè)?？茖W(xué)家根據(jù)一個(gè)現(xiàn)象或一些發(fā)現(xiàn)做出合理的猜測(cè)，然后用實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證和修正這個(gè)假設(shè)。將假說(shuō)轉(zhuǎn)化為現(xiàn)實(shí)理論是一個(gè)極其漫長(zhǎng)的過(guò)程，需要不斷的探索和可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

以本文開頭分享的2014年的研究為例，年輕的血液可以讓老老鼠“返老還童”。這一研究結(jié)果本身就非常令人興奮，由此產(chǎn)生的科學(xué)問(wèn)題值得科學(xué)家們?nèi)ヌ剿?。也許有一天，我們可以找到導(dǎo)致衰老或抗衰老的關(guān)鍵因素。但現(xiàn)階段，無(wú)論是一些實(shí)驗(yàn)支持的CCL11，爭(zhēng)議性很大的GDF11，還是新發(fā)現(xiàn)的VCAM1，都需要進(jìn)一步研究才能應(yīng)用到人類身上。科學(xué)家需要設(shè)計(jì)許多不同的實(shí)驗(yàn)來(lái)研究一種蛋白質(zhì)對(duì)小鼠衰老的影響:是否有副作用？除了細(xì)胞復(fù)壯，對(duì)壽命有影響嗎？可以通過(guò)臨床試驗(yàn)在人身上使用嗎？.....科學(xué)從發(fā)現(xiàn)到應(yīng)用是一個(gè)極其漫長(zhǎng)的過(guò)程。

說(shuō)到長(zhǎng)生不老，誰(shuí)不想要？我高考的時(shí)候選擇了生物專業(yè)，不僅僅是因?yàn)閷?duì)生物研究的興趣，更是因?yàn)榛孟胗蒙锏氖侄窝娱L(zhǎng)自己的壽命。這么多年過(guò)去了，我把生物知識(shí)學(xué)的很全，經(jīng)歷了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)訓(xùn)練。我已經(jīng)習(xí)慣了更理性、更謹(jǐn)慎地看待當(dāng)前的科研，學(xué)會(huì)用批判性思維去分析每一個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果?？茖W(xué)家們正在努力研究疾病和衰老，但要知道，發(fā)表在學(xué)術(shù)論文上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果離真正的市場(chǎng)應(yīng)用還很遠(yuǎn)。

小塞內(nèi)卡說(shuō):“充實(shí)的人生是漫長(zhǎng)的人生。我們必須用行為而不是時(shí)間來(lái)衡量生命。”孟子說(shuō):“長(zhǎng)命百歲，要修身養(yǎng)性?！迸c其希望長(zhǎng)生不老，不如每天都認(rèn)真真誠(chéng)的活著。

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