美國著名投資機構(gòu)高盛分析師認為，在能夠改變世界的8種技術(shù)中，癌癥免疫療法排在第二位。

花旗銀行分析師認為，未來10年60%的癌癥病人將使用免疫治療。與此同時，免疫治療也因其高昂的費用和捉摸不定的療效而在我國飽受詬病。為什么會產(chǎn)生這樣的巨大矛盾？我們又該如何應(yīng)對呢？請看第二軍醫(yī)大學東方肝膽醫(yī)院生物治療團隊對此的深入剖析。

1什么是腫瘤免疫治療

腫瘤免疫治療歸根到底是調(diào)動患者自身的免疫細胞來治療癌癥的一種方法。在我們的身體里，每時每刻都在發(fā)生著細胞分裂，而伴隨細胞分裂必然會有基因變異的發(fā)生。在正常人體內(nèi)，免疫系統(tǒng)會將變異細胞及時清除，防止癌癥的發(fā)生。然而，當變異發(fā)生在細胞多個重要基因上，惡性程度會顯著增強，最終在與免疫系統(tǒng)的長期對抗中逐漸占據(jù)上風，促發(fā)癌癥。因此，重塑機體的免疫功能，可自然而然地將癌細胞殺滅，這個過程就稱為腫瘤免疫治療或腫瘤生物治療。

腫瘤免疫治療可分為兩種，一種是非特異性的免疫治療，它不是特別針對腫瘤，是非特異性地把整個機體的免疫功能都提高來治療腫瘤，這種做法目前在國內(nèi)占據(jù)主流，特別是CIK、LAK，NK。這種方法能提高病人的生活質(zhì)量，但對于絕大多數(shù)患者并不能使腫瘤明顯縮小，療效有限，所以一直飽受爭議。另一種是特異性免疫治療，是目前國際上的主流，即將腫瘤特異性免疫細胞激活。特異性的免疫治療有兩個方法，一種是將患者體內(nèi)存留、已失活的腫瘤特異性免疫細胞原位大量激活。例如PD-1抗體治療，對多種類型惡性腫瘤的有效率達到17%~87%。第二種是把特異性的免疫細胞在體外改造好、培養(yǎng)好，再大量輸進體內(nèi)治療，包括基因修飾CAR-T細胞治療技術(shù)與TIL細胞治療技術(shù)。其中，針對CD19抗原的CAR-T對復發(fā)、難治性B細胞白血病的有效率達到90%。

2腫瘤免疫療法有哪些優(yōu)勢

在免疫療法出現(xiàn)之前，傳統(tǒng)腫瘤治療手段，如放化療方案都是針對快速生長的腫瘤細胞進行。它們的工作原理是，腫瘤細胞比正常細胞長得快。但是對那些長得比較慢的腫瘤細胞和長得比較快的正常細胞怎么辦呢？所以，頭發(fā)、胃腸道中那些代謝旺盛細胞、造血細胞等都會因為長得快而在放化療方案中被誤殺；而腫瘤組織中一種長速非常慢的腫瘤干細胞（休眠細胞），則對放化療都不太敏感，成為日后復發(fā)的隱患。

隨著對腫瘤發(fā)病機制認識的逐漸加深，我們知道腫瘤細胞中有一類驅(qū)動基因（可形象比喻為“駕駛員基因”）與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)，如果可將這些基因抑制住，那么腫瘤可被有效控制，于是靶向藥應(yīng)運而生。但是腫瘤致病原因非常復雜，不同患者之間存在個體差異，找到驅(qū)動基因難度較大，再加上腫瘤細胞內(nèi)基因變異持續(xù)高頻發(fā)生，能在較短時間內(nèi)產(chǎn)生耐藥。因此，使用靶向藥物通常在9~15個月就會復發(fā)，只能換新的靶向藥物。

免疫治療還有另外一種思路，它的著眼點是正常細胞和腫瘤細胞的差異點。這些差異點只要能引起強烈免疫反應(yīng)，就可成為免疫治療靶點，而不局限在驅(qū)動基因范圍內(nèi)，因而選擇面相對較寬。另外，即使腫瘤細胞發(fā)生繼發(fā)性突變，只要原來的差異點保持不變，免疫治療可持續(xù)發(fā)揮作用。由于能將藏在骨髓里或者隱秘部位，處于“休眠狀態(tài)”的殘留腫瘤細胞殺傷清除，因此腫瘤免疫治療對降低手術(shù)、放化療之后的復發(fā)率具有重要幫助。目前越來越多數(shù)據(jù)表明，許多患者能通過免疫治療實現(xiàn)長期生存。

3生物治療的前景怎樣

以往，單純免疫治療的療效一直被詬病。但近兩年免疫治療取得長足進步，部分單獨免疫治療的療效已經(jīng)遠遠超過放化療。許多國際頂尖雜志紛紛刊登腫瘤免疫治療的研究成果，國內(nèi)外各大腫瘤領(lǐng)域的論壇與學術(shù)會議所關(guān)注的內(nèi)容一半左右與腫瘤免疫治療相關(guān)，腫瘤免疫治療儼然成為熱門領(lǐng)域，“免疫治療+”的概念也隨之出現(xiàn)，相信未來兩三年間，免疫治療將成為腫瘤的標準治療方法。2013年8月，美國著名投資機構(gòu)高盛分析師認為，八項可能改變世界的技術(shù)中癌癥免疫療法排名第二，預(yù)計到2025年有100億~150億美元的市場。但這僅僅是個開始，目前該療法主要被用于晚期腫瘤患者治療，但它將來可能像化療一樣，成為癌癥治療的一線方法。2014年花旗銀行分析師認為，未來10年60%的癌癥病人將用免疫治療，在美國其產(chǎn)值將達到350億美元。

4免疫治療的“亂象”怎么看

一般來說，腫瘤免疫治療一個療程的費用在2萬元~3萬元，與放化療相當。但目前我國對腫瘤免疫治療還沒有一個統(tǒng)一的標準，在不同省市的價格不一。已經(jīng)有多個省份將免疫治療納入醫(yī)保范圍，如江蘇、浙江、山東等，但也有個別省份連收費目錄都沒有納入。另外，一些小公司與醫(yī)院聯(lián)合，開展非特異性的免疫細胞治療，過分追求經(jīng)濟效益，而不注重療效，導致免疫治療在國內(nèi)比較混亂。

相信國家衛(wèi)生計生委會出臺一個政策，把整個市場規(guī)范起來。其實任何一個科學進步，都會先有一個混沌期，這是因為科學的進步快于法規(guī)政策，但當政策規(guī)范后，將使老百姓獲益良多。

5細胞免疫治療在不斷改進中

毋庸置疑，免疫治療的巨大潛力值得各國學者深入研究和挖掘。我們團隊也一直專注于這個領(lǐng)域的研究，目前已經(jīng)建立了成熟的細胞免疫治療臨床應(yīng)用體系，從2012年至今共對904名惡性腫瘤患者進行治療，開展了16848次的回輸治療。在經(jīng)過3個療程以上治療的408名患者中，45個月的隨訪期內(nèi)，40.2%的患者至今存活，產(chǎn)生了良好的社會效益。下面以我們近期開發(fā)的三項比較重要的創(chuàng)新技術(shù)為例，讓大家感受一下該領(lǐng)域的創(chuàng)新。

“玄鐵劍”之新一代CAR-T

新一代CAR-T（nCAR-T）好比金庸筆下的玄鐵劍。玄鐵劍重劍無鋒，殺傷力巨大，但因為重也不好控制。

CAR-T具有強大的殺傷力，能快速殺滅腫瘤細胞，有數(shù)據(jù)顯示一個CAR-T細胞可以有效殺滅三千到一萬個腫瘤細胞。但也正是因為其殺傷力太強，帶來諸多安全性問題。CAR-T識別的是腫瘤細胞表面的腫瘤相關(guān)抗原，這些抗原并不是嚴格局限在腫瘤細胞上，其強大殺傷力有可能對少量表達這些抗原的正常細胞造成殺傷，造成脫靶效應(yīng)。另外，CAR-T快速殺滅腫瘤細胞的同時，可通過瀑布效應(yīng)產(chǎn)生大量炎性因子，引發(fā)細胞因子風暴。如果脫靶效應(yīng)或細胞因子風暴不能得到有效控制，將危及患者生命。為此，科學家在CAR-T內(nèi)加入自殺基因，希望在關(guān)鍵時刻能及時控制CAR-T的上述副作用。然而，自殺基因開啟功能往往需要近一天的時間，而CAR-T的副作用非常急劇，不足以及時挽回患者生命。

我們開發(fā)的新一代CAR-T技術(shù)，引入一個獨特的分子剎車系統(tǒng)，能夠靈活控制CAR-T的殺傷作用，在幾分鐘內(nèi)就將CAR-T細胞的攻擊作用“關(guān)閉”，調(diào)控CAR-T特異殺傷腫瘤細胞，而不影響正常細胞；同時，新一代CAR-T采用非病毒載體，更加安全有效。

“六脈神劍”之PNA-T

PNA-T（精準細胞免疫治療）類似于六脈神劍，要求通過自身的內(nèi)力發(fā)揮威力，定位精確且殺傷力強。

腫瘤細胞通過突變不斷產(chǎn)生新抗原，這些新抗原只存在于腫瘤細胞，而正常細胞內(nèi)完全沒有。通過獲取針對該新抗原的特異性T細胞，可如六脈神劍一樣，達到精準殺傷腫瘤細胞的目的。而持六脈神劍者，必需具備深厚的內(nèi)力。為此，我們研發(fā)出一個新的樹突狀細胞（DC）激活方案，可使成熟DC分泌IL-12的能力提高735.1~6290.6倍，產(chǎn)生的活化T細胞IFN-γ表達量增加40.6~210.1倍，這個過程好比DC細胞將內(nèi)力傳授給T細胞，大幅提高了特異性T細胞的攻擊力，達到有效殺滅腫瘤的目的。此外，我們還通過人工滋養(yǎng)細胞刺激的手段，進一步激活T細胞第二信號，增強T細胞的活力，使其殺傷力更加強大，回輸體內(nèi)后能在體內(nèi)長期生存，更持續(xù)地發(fā)揮作用。

“倚天劍”之PIK-T

PIK-T（多功能T細胞）就像金庸武學里的倚天劍。“倚天一出，誰與爭鋒”，其特點為銳不可當且里面藏有武學秘籍——九陰真經(jīng)。

腫瘤細胞周邊存在著抑制免疫的微環(huán)境，可使免疫細胞失去殺傷功能，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細胞的幫兇。PIK-T細胞具有雙重殺傷作用，不僅具有細胞免疫功能，還能分泌抗體發(fā)揮體液免疫功能。在治療中，PIK-T能一邊靠自身的能力殺傷腫瘤細胞，還能通過分泌抗體，保護自己不受腫瘤微環(huán)境的不良干擾。同時，這些分泌的抗體又能激活腫瘤部位已經(jīng)失去活性的免疫系統(tǒng)，調(diào)動更多的免疫細胞對抗腫瘤。這種理念之前也有人嘗試開展，但遇到T細胞表達抗體過低的技術(shù)瓶頸。我們團隊在T細胞表達全長抗體方面進行許多技術(shù)優(yōu)化，克服了瓶頸問題，提高了細胞免疫治療的療效。

文/上海東方肝膽外科醫(yī)院生物治療科 金華君 張 遷 錢其軍

圖/源自網(wǎng)絡(luò)

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什么是腫瘤免疫治療

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腫瘤免疫療法有哪些優(yōu)勢

3

生物治療的前景怎樣

4

免疫治療的“亂象”怎么看

5

細胞免疫治療在不斷改進中