評(píng)論專家：

陳美芳北京大學(xué)人民醫(yī)院副主任醫(yī)師感染科

新型新冠病毒性肺炎(Corona Virus Disease-19，COVID-19)疫情仍在繼續(xù)，特效藥及疫苗的開發(fā)仍在路上，平時(shí)掛在嘴邊的“免疫力”與呼吸綜合征一起，冠狀病毒2

到底什么是免疫力？免疫力又是如何同病毒戰(zhàn)斗的？

一、什么是免疫力？

我們平時(shí)說的免疫力，是指人體對(duì)抗細(xì)菌、病毒等外界病原微生物的抵抗能力。抵抗病原微生物入侵和入侵后的清除，主要依靠免疫系統(tǒng)。

免疫系統(tǒng)包括固有免疫和適應(yīng)性免疫。

固有免疫又稱先天性免疫、非特異性免疫，是保守的一系列防御機(jī)制，有遺傳性，在出生時(shí)就獲得，但是并不針對(duì)任何特定的病原體。任何進(jìn)入人體的病原體都要先過固有免疫系統(tǒng)這一關(guān)，因而固有免疫系統(tǒng)也是抗感染的“第一道防線”。同時(shí)，固有免疫系統(tǒng)還承擔(dān)了一部分啟動(dòng)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重任。

適應(yīng)性免疫又稱獲得性免疫、特異性免疫，是在人體發(fā)育過程中，通過接觸各種病原體等逐步建立的防御系統(tǒng)，是“適應(yīng)”環(huán)境而產(chǎn)生的，包括細(xì)胞免疫和體液免疫。適應(yīng)性免疫需要啟動(dòng)時(shí)間，啟動(dòng)后與固有免疫一同對(duì)抗病原體等，而且還可產(chǎn)生有針對(duì)性的抗體，在一段時(shí)間內(nèi)甚至終生獲得對(duì)這種病原體的免疫力。

二、免疫系統(tǒng)如何與病毒戰(zhàn)斗？

病毒雖小，卻不是省油的角色，而是個(gè)“小魔頭”：通過變異、寄生在細(xì)胞內(nèi)等方式逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視；引誘免疫系統(tǒng)傷害人體細(xì)胞，削弱人的整體狀態(tài)；有的病毒甚至能抑制免疫系統(tǒng)?？梢哉f，病毒是一個(gè)棘手的敵人。

而免疫系統(tǒng)就是憑借“固有免疫”和“適應(yīng)性免疫”兩位“英杰”，降服病毒這個(gè)“小魔頭”。

（一）固有免疫

固有免疫系統(tǒng)由組織屏障、固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子組成。在病毒感染早期就發(fā)揮作用。

1.組織屏障

人體表面皮膚和呼吸道、腸道、生殖道內(nèi)襯的黏膜共同構(gòu)成皮膚黏膜屏障，成為抵御病原體入侵的第一道防線。皮膚黏膜細(xì)胞之間連接緊密，直接隔絕了病原體入侵，是物理屏障；此外，皮膚、黏膜等還能分泌一些物質(zhì)，抑制病原體。

組織屏障怎么防御SARS-CoV-2？

SARS-CoV-2主要通過飛沫經(jīng)呼吸道傳播。

攜帶病毒的飛沫首先會(huì)被吸入鼻腔。鼻內(nèi)主要的防御屏障是黏膜，黏膜可分泌黏液，阻止飛沫向氣管、肺部進(jìn)發(fā)。鼻腔內(nèi)空間并不規(guī)整，鼻黏膜曲折，使得吸入的氣體有很大的機(jī)會(huì)接觸黏膜，直徑在15μm以上微粒的95％～98％，可在鼻腔內(nèi)被清除。鼻黏膜還存在纖毛，纖毛就像是刷子，可以連續(xù)擺動(dòng)，形成波浪運(yùn)動(dòng)，把病原體等排出呼吸道。

這一關(guān)之后，就進(jìn)入了氣管、支氣管。氣管、支氣管同鼻黏膜類似，不但能分泌黏液，還有纖毛。但隨著氣管向下分支，分泌黏液的功能就越弱，到最后一級(jí)終末支氣管時(shí)，已經(jīng)沒有分泌黏液的功能了，纖毛也消失了。

病毒如何突破組織屏障感染人體？

雖然黏膜有很好的保護(hù)功能，但是也有兩個(gè)缺陷。第一，黏膜與皮膚相比，較為脆弱，如果有摳鼻等行為，容易造成鼻黏膜破損，病毒就可以趁虛而入。第二，黏膜下有豐富的毛細(xì)血管，病毒一旦突破黏膜進(jìn)入血液，就可以通過血液循環(huán)找到要入侵的細(xì)胞，發(fā)生感染。

研究表明，SARS-CoV-2是借助血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme2，ACE2）進(jìn)入人體細(xì)胞的，而幾乎所有器官都會(huì)有部分細(xì)胞產(chǎn)生豐富的ACE2，包括口鼻黏膜、鼻咽、肺、小腸等，其中肺部和小腸組織最豐富。所以病毒一旦接觸到表達(dá)ACE2的細(xì)胞，就可以開始入侵了。

因此，戴符合防護(hù)要求的口罩，能直接避免吸入飛沫，防止SARS-CoV-2接觸表達(dá)ACE2的細(xì)胞，從物理上阻斷感染。

2.固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子

病毒一旦越過組織屏障，就需要靠固有免疫細(xì)胞同病毒斗爭(zhēng)了。

與抗病毒免疫有關(guān)的固有免疫分子主要是干擾素（interferon，IFN）等，固有免疫細(xì)胞有B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。

干擾素有三種，其中兩種（IFN-α和IFN -β）可以由感染部位的某些細(xì)胞產(chǎn)生，具有抗病毒等作用，還可刺激淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，使其發(fā)揮作用。另外一種（IFN-γ）的抗病毒等作用較弱，但免疫調(diào)節(jié)作用較強(qiáng)。

自然殺傷細(xì)胞是早期發(fā)揮抗病毒作用的細(xì)胞。被病毒感染的細(xì)胞，細(xì)胞表面會(huì)發(fā)生變化，而自然殺傷細(xì)胞可以捕捉到這個(gè)變化，直接殺傷被感染的細(xì)胞。IFN可以刺激自然殺傷細(xì)胞發(fā)揮相關(guān)作用。

巨噬細(xì)胞則“胞如其名”，主要通過吞噬病毒發(fā)揮作用。它在病毒感染早期就被激活，并分泌一些物質(zhì)。IFN-γ能增強(qiáng)這一功能，同時(shí)促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生可以幫助殺滅被吞噬病毒的物質(zhì)。

（二）適應(yīng)性免疫

固有免疫啟動(dòng)后，會(huì)逐漸激活適應(yīng)性免疫，一般是在感染4～5天后，并成為“主力軍”。

適應(yīng)性免疫主要由T細(xì)胞和B細(xì)胞實(shí)現(xiàn)。T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)細(xì)胞免疫，B細(xì)胞實(shí)現(xiàn)體液免疫。

適應(yīng)性免疫不但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，而且可以產(chǎn)生記憶細(xì)胞，以防再次感染，記憶的時(shí)間會(huì)因病原體而異。

1.T細(xì)胞

巨噬細(xì)胞等可以吞噬病毒，進(jìn)行加工，把其中有意義的抗原呈遞給T細(xì)胞，從而激活部分T細(xì)胞。

T細(xì)胞也有不同的類型和功能。被激活的這部分T細(xì)胞，不但可以產(chǎn)生物質(zhì)激活另一部分T細(xì)胞，而且還可以給B細(xì)胞提供刺激信號(hào)，促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。

后續(xù)被激活的T細(xì)胞，到達(dá)感染部位對(duì)被感染的細(xì)胞進(jìn)行殺傷，這是抗病毒免疫的關(guān)鍵。

2.B細(xì)胞

B細(xì)胞可以識(shí)別呈遞的抗原，在T細(xì)胞的幫助下激活，并進(jìn)一步分化，成為漿細(xì)胞、記憶B細(xì)胞，產(chǎn)生中和抗體。

抗體有什么用？

病毒感染早期，由于病毒在細(xì)胞內(nèi)，抗體大多無法發(fā)揮作用。但在感染后期，中和抗體可以結(jié)合病毒、阻止病毒結(jié)合受體，從而防止病毒進(jìn)一步擴(kuò)散。

抗病毒抗體等還可以激活補(bǔ)體，在有包膜的病毒（如SARS-CoV-2）和被感染的細(xì)胞表面形成一種復(fù)合體，這種復(fù)合體相當(dāng)于一個(gè)通道，讓水、離子等自由進(jìn)出，最終導(dǎo)致病毒或細(xì)胞腫脹、破裂，達(dá)到殺死病毒或感染細(xì)胞的目的。補(bǔ)體成分還可以調(diào)理吞噬細(xì)胞外的病毒顆粒。

值得一提的是，補(bǔ)體系統(tǒng)在機(jī)體的防御功能方面是一個(gè)極其復(fù)雜的生物反應(yīng)系統(tǒng)，可以說它是細(xì)胞免疫與體液免疫、固有免疫與適應(yīng)性免疫的樞紐環(huán)節(jié)。在適當(dāng)情況下，激活的補(bǔ)體可能對(duì)機(jī)體有益；而在不適當(dāng)?shù)那闆r下，補(bǔ)體一旦被激活則可能有害。

在康復(fù)期體內(nèi)依然會(huì)有一些抗體，保護(hù)身體短期內(nèi)不受同一病毒感染的困擾。這也是最近熱門的血漿療法的理論基礎(chǔ)，通過采集康復(fù)期患者的血液，提取其血漿，輸給患者，可以增加患者體內(nèi)的抗體量，中和病毒。

記憶B細(xì)胞有什么用？

記憶B細(xì)胞可在體內(nèi)存在一段時(shí)間，能對(duì)再次感染產(chǎn)生高效、富有針對(duì)性的應(yīng)答。再次感染后，記憶B細(xì)胞能更快地產(chǎn)生抗體，而且抗體的針對(duì)性更強(qiáng)，存在的時(shí)間也更長(zhǎng)。即使是少量病毒再次感染，也可以引起這種保護(hù)性的記憶應(yīng)答。記憶B細(xì)胞存在時(shí)間的長(zhǎng)短與病原體類型有關(guān)。

（三）病毒有哪些招數(shù)？

面對(duì)人體的免疫系統(tǒng)，病毒并不會(huì)自投羅網(wǎng)，而是做好了逃逸的準(zhǔn)備，有些時(shí)候甚至?xí)坝夼泵庖呦到y(tǒng)，讓免疫系統(tǒng)發(fā)生混亂。

迅速?gòu)?fù)制

病毒的繁殖周期很短，在免疫系統(tǒng)抵達(dá)最早的受感染細(xì)胞之前，就可能已經(jīng)大量繁殖，并播散到新的宿主細(xì)胞建立感染了。

被病毒感染的細(xì)胞可能發(fā)生凋亡，使病毒更早地暴露在免疫系統(tǒng)之下，但有的病毒能抑制細(xì)胞凋亡。

干擾免疫系統(tǒng)

有的病毒可以干擾免疫系統(tǒng)，比如下調(diào)機(jī)體IFN等水平，抑制固有免疫、破壞抗原提呈細(xì)胞等，幫助自身更快地建立感染。

免疫逃逸

一旦感染建立，病毒會(huì)通過多種機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，下文將介紹其中幾種。

潛伏：病毒寄生在人體細(xì)胞內(nèi)，感染后，會(huì)讓細(xì)胞以一種缺陷的形式存在，不具有活動(dòng)性。潛伏的病毒需要更強(qiáng)的抗病毒免疫才能被清除。

病毒變異：高頻率的變異，讓免疫系統(tǒng)反應(yīng)更加滯后。病毒變異了，這種抗體就失去了作用。常見的有甲型流感病毒、人類免疫缺陷病毒等。目前還沒有發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2有明顯變異，可能與其是冠狀病毒，相對(duì)穩(wěn)定的特點(diǎn)有關(guān)。

抑制免疫系統(tǒng)：有些病毒還自帶“作案工具”，不僅產(chǎn)生自身復(fù)制需要的蛋白質(zhì)、核酸等，而且會(huì)額外產(chǎn)生一些物質(zhì)抑制免疫應(yīng)答的蛋白質(zhì)，抑制免疫系統(tǒng)。

免疫損傷

SARS-CoV-2是一種包膜病毒，包膜病毒釋放子代的過程相對(duì)緩慢，但病毒的抗原會(huì)出現(xiàn)在受感染的細(xì)胞表面，成為細(xì)胞免疫攻擊的目標(biāo)，最終導(dǎo)致被感染細(xì)胞死亡。

抗體結(jié)合抗原后，形成復(fù)合物，常出現(xiàn)在血液中，可以激活補(bǔ)體系統(tǒng)。如果沉積在某個(gè)部位，在不適當(dāng)?shù)那闆r下激活補(bǔ)體，則會(huì)造成損害。

免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生各種因子，如IFN等，如果產(chǎn)生量很大，將導(dǎo)致代謝紊亂，從而產(chǎn)生“炎癥風(fēng)暴”，進(jìn)而發(fā)生休克等，嚴(yán)重?fù)p害人體正常功能。已有研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2可誘發(fā)炎癥風(fēng)暴，這也是部分患者病情急轉(zhuǎn)直下的原因之一。

三、總結(jié)

免疫系統(tǒng)通過固有免疫、適應(yīng)性免疫等，殺滅病毒；而病毒則借助迅速?gòu)?fù)制、變異、干擾免疫系統(tǒng)等狡猾手段躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。但最終，在免疫系統(tǒng)同病毒，包括引發(fā)此次疫情的SARS-CoV-2的戰(zhàn)斗中，如果是免疫系統(tǒng)占據(jù)上風(fēng)，消滅了病毒，人體則恢復(fù)健康。

參考資料

1.Zhou, P. et al. A pneumo-nia outbreak associated with a new corona-virus of probable bat origin. Nature (2020).

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