質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI） 常用于急、慢性消化系統(tǒng)疾病的治療，如十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎和卓一艾綜合征等；也常應(yīng)用于預(yù)防長(zhǎng)期服用抗血栓藥物的胃黏膜保護(hù)。

目前一般推薦癥狀嚴(yán)重的患者根據(jù)疾病的反復(fù)情況進(jìn)行按需維持治療或長(zhǎng)期維持治療。目前臨床常用的 PPI 種類繁多，理清各種 PPI 的作用特點(diǎn)、副作用及潛在風(fēng)險(xiǎn)，才能做到準(zhǔn)確選用，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

圖1.質(zhì)子泵抑制劑的適應(yīng)征（點(diǎn)擊放大）

一、 6 種常用 PPI 的區(qū)別

圖2.六種制劑的區(qū)別

二、長(zhǎng)期服用 4 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)要注意

圖3.圖文無(wú)關(guān)

1、胃酸過(guò)少

作為強(qiáng)效抑酸藥，PPI 可以降低氫離子濃度，減少胃酸分泌，使胃內(nèi) PH 長(zhǎng)期處在 6～7 的水平，胃酸的非特異性殺菌能力被消除，胃內(nèi)環(huán)境的明顯改變。而失去胃酸屏障將導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌定植和腸道菌群過(guò)度生長(zhǎng)，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)感染的關(guān)注主要集中在胃腸道和呼吸道兩個(gè)方面，2012 年美國(guó) FDA 還發(fā)布了 PPI 的使用可能會(huì)增加難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)性腹瀉風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)警。并且，在低胃酸情況下，腸道中未被吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，尤其是蛋白質(zhì)類將增加，這些物質(zhì)進(jìn)入腸道將促進(jìn)某些細(xì)菌的生長(zhǎng)、改變菌群結(jié)構(gòu)。因胃酸有幫助蛋白質(zhì)消化，促進(jìn)鈣、鐵、維生素 B12 吸收的作用，故胃內(nèi)長(zhǎng)期處于低酸環(huán)境，理論上可造成食物的消化、吸收不良，增加骨質(zhì)疏松、骨折的風(fēng)險(xiǎn)，及鐵和維生素 B12 的缺乏等。

2. 高胃泌素血癥

胃酸和胃泌素存在明顯的負(fù)反饋關(guān)系，任何抑酸藥或疾病導(dǎo)致的低或無(wú)胃酸狀態(tài)均會(huì)引起血清胃泌素濃度的反應(yīng)性升高 ，長(zhǎng)期應(yīng)用 PPI 的患者也不例外。胃泌素控制胃腸道干細(xì)胞的分化，還對(duì)腸嗜鉻樣細(xì)胞、壁細(xì)胞以及胰腺、結(jié)腸內(nèi)一些類型的上皮細(xì)胞具有促生長(zhǎng)作用，因此，高胃泌素血癥是否會(huì)導(dǎo)致這些細(xì)胞增生、甚至癌變，一直以來(lái)備受關(guān)注。雖然有研究發(fā)現(xiàn)接受奧美拉唑治療長(zhǎng)達(dá) 11 年的患者出現(xiàn)一些嗜銀細(xì)胞增生，但并未觀察到異型增生或腫瘤性改變 。 而關(guān)于其他可能與高胃泌素血癥相關(guān)的理論上的風(fēng)險(xiǎn)（如結(jié)腸癌），臨床意義也尚未確定。有觀點(diǎn)認(rèn)為，長(zhǎng)期使用 PPI 的患者其結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)未增加。

目前多數(shù)研究認(rèn)為長(zhǎng)期抑制胃酸后出現(xiàn)的胃泌素升高、胃內(nèi)腸嗜鉻樣細(xì)胞增殖是一種良性的生理反應(yīng)，尚沒(méi)有確鑿證據(jù)提示長(zhǎng)期應(yīng)用 PPI 引起的高胃泌素血癥會(huì)增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

3. PPI 與萎縮性胃炎

有研究認(rèn)為 ：Hp 感染的胃食管反流病患者，長(zhǎng)期使用 PPI 會(huì)增加罹患萎縮性胃炎的風(fēng)險(xiǎn)。Eissele 等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)只有當(dāng) H.pylor 存在時(shí)，長(zhǎng)期使用 PPI 才會(huì)引起慢性炎癥和萎縮的加劇，而 H.pylor 陰性患者中未觀察到此效應(yīng)。Meuwissen等對(duì)這一觀點(diǎn)表示了支持，他們認(rèn)為當(dāng) PPI 用于治療幽門螺桿菌（H.pylori）陽(yáng)性的慢性胃炎時(shí)，其抑酸作用使得胃體部和胃小凹附近的 pH 上升，營(yíng)造更適合 H.pylori 生存的局部微環(huán)境，導(dǎo)致 H.pylori 從胃竇向胃體遷移并更進(jìn)一步侵入胃小凹深處。H.pylori 的深入侵襲使得它接觸更多胃黏膜細(xì)胞，加重炎癥反應(yīng)，從而加快萎縮性胃炎發(fā)展的進(jìn)程。

4.長(zhǎng)期服用PPI或增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)

不久前，MJ發(fā)文稱，完成幽門螺桿菌治療的患者，長(zhǎng)期使用PPIs，會(huì)提高患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)研究表明，PPIs的使用與嚴(yán)重的酸性栓塞有關(guān)，可能加重萎縮性胃炎。同時(shí)，PPI還能刺激胃泌素的產(chǎn)生，誘導(dǎo)細(xì)胞的增生。但目前還沒(méi)有研究確定PPI在胃癌發(fā)展中的潛在風(fēng)險(xiǎn)是否可以通過(guò)清除幽門螺旋桿菌來(lái)消除。

但證實(shí)了使用PPI確實(shí)會(huì)增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)！

那么到底使用多久、這樣的頻率胃癌的風(fēng)險(xiǎn)才最高呢？

研究人員又將PPl的使用情況分為：

（1）不使用（小于每周使用）

（2）每周使用但不是每天都使用

（3）每天都使用。

對(duì)于使用時(shí)長(zhǎng)，研究人員又將其分為：

（1）至少一年（包含兩年及三年以上者）

（2）至少兩年（包含三年以上者）

（3）至少三年。

結(jié)果顯示： PPI使用頻率越頻繁，時(shí)間越長(zhǎng)，胃癌風(fēng)險(xiǎn)越高！

圖4.圖文無(wú)關(guān)

三、好藥也有三分毒

常言說(shuō)“是藥三分毒”，PPIs 也不例外，這些不良反應(yīng)對(duì)醫(yī)生來(lái)說(shuō)都很棘手，對(duì)于患者尤其是重癥患者來(lái)說(shuō)是更大的打擊，有時(shí)甚至是致命的。

1. 肺部感染：

由于 PPIs 的藥理作用，抑制了呼吸道的非特異性免疫力，增加了肺炎的幾率，而肺部感染是老年患者最主要的死因之一。ICU 中經(jīng)常見(jiàn)到原發(fā)病已經(jīng)治愈，卻沒(méi)能度過(guò)感染關(guān)的老年死者。

2. 艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）：

艱難梭菌本來(lái)就是寄生人體腸道的正常菌群，屬于機(jī)會(huì)性致病菌。主要見(jiàn)于長(zhǎng)期使用抗生素、免疫抑制的患者。CDAD 是一種發(fā)生于結(jié)腸粘膜的急性滲出性壞死性炎癥，是醫(yī)源性腹瀉的最主要的種類沒(méi)有之一。這類腹瀉會(huì)導(dǎo)致患者水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、膿毒性休克等。筆者以前在臨床就見(jiàn)過(guò)因?yàn)?CDAD 被活活瀉死的病人。

艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD），本來(lái)由于濫用抗生素導(dǎo)致艱難梭菌出現(xiàn)了耐藥性，而最近的研究顯示，PPIs 的濫用會(huì)提升 CDAD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，簡(jiǎn)直是雪上加霜。

3. 慢性腎臟病（CKD）：

CKD 的患者需要終身監(jiān)測(cè)和治療，對(duì)于重癥患者尤其是 MODS 患者來(lái)說(shuō)，一旦發(fā)生腎臟問(wèn)題，預(yù)后將大打折扣。

在 2015 年的美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)“腎臟周”活動(dòng)中，來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)將發(fā)表自己的研究成果，他們的研究顯示，PPIs 使用者比非使用者罹患 CKD 的風(fēng)險(xiǎn)高 20% ~ 50% 。而來(lái)自于紐約州立大學(xué)布法羅分校的另一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，近 26% 的 CKD 患者接受過(guò) PPIs 治療。

4. 心腦血管風(fēng)險(xiǎn)：

早在 2010 年 9 月，歐盟藥物評(píng)審委員會(huì)（EMEA）發(fā)布公告，PPIs（尤其是奧美拉唑和埃索美拉唑）與氯吡格雷等抗凝藥聯(lián)用，因?yàn)槎纪ㄟ^(guò)細(xì)胞色素 P450 代謝從而降低兩種藥物的藥效，有增加再梗塞等心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然我國(guó)《抗血小板治療專家共識(shí)》對(duì)此有所闡述，但現(xiàn)在臨床上PPIs與氯吡格雷聯(lián)用的情況仍舊隨處可見(jiàn)。

5. 其他不良反應(yīng)：

也有文獻(xiàn)報(bào)道低鎂血癥、骨質(zhì)疏松性骨折等不良反應(yīng)。在 FDA 審查的病例中，約 25% 使用 PPIs 的患者單純通過(guò)補(bǔ)鎂并不能改善低鎂血癥。而 PPIs 導(dǎo)致骨折的相關(guān)性問(wèn)題仍在激烈討論中。

四、特殊人群的應(yīng)用

1、腎功能不全：

無(wú)需調(diào)整劑量；

2、肝功能不全：

輕中度肝功能不全無(wú)需調(diào)整劑量，重度肝功能不全需調(diào)整劑量，如奧美拉唑及埃索美拉唑每日用量應(yīng)＜20 mg；

3、老年人：

腎功能不全和輕中度肝功能不全的老年人藥代動(dòng)力學(xué)與年輕人相似，不需調(diào)整劑量；

嚴(yán)重肝功能不全的老年人，其AUC為正常的2~3倍，PPI應(yīng)相應(yīng)減量；

4、兒童：

奧美拉唑與蘭索拉唑可應(yīng)用于兒童，根據(jù)體重，一般奧美拉唑的用量為20 mg，蘭索拉唑的用量為30 mg，而其他類的PPI尚無(wú)有關(guān)研究報(bào)道；

5、妊娠期及哺乳期婦女：

根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，各類妊娠藥物的安全等級(jí)分別為奧美拉唑（C級(jí)）、蘭索拉唑（B級(jí)）、泮托拉唑（B級(jí)）、雷貝拉唑（B級(jí)）及埃索美拉唑（C級(jí)），應(yīng)根據(jù)孕婦具體情況謹(jǐn)慎用藥；

因所有種類的PPI均可分泌入乳汁，哺乳期婦女應(yīng)慎用PPI。

五、PPIs濫用亟需遏制

PPIs 的濫用是全球性藥學(xué)問(wèn)題，PPIs 固然是好藥，但臨床醫(yī)生和藥師們更要用對(duì)藥，嚴(yán)格根據(jù)適應(yīng)證用藥才能盡可能避免不良反應(yīng)的發(fā)生。而臨床上絕大多數(shù)濫用PPIs的原因是對(duì)藥物本身認(rèn)識(shí)不足，盲目用藥所致，即使患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)也未能發(fā)現(xiàn)是藥物使用的問(wèn)題。

2014 年美國(guó)危重癥醫(yī)學(xué)大會(huì)的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示：

PPIs 的并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于 H2RA（替丁類），尤其是消化道出血發(fā)生率和 30 天死亡率兩個(gè)項(xiàng)目。

并不是所有的患者都需要預(yù)防性治療應(yīng)激性潰瘍，而遏制這樣的濫用需要醫(yī)院和監(jiān)督部門的干預(yù)。

來(lái)源：網(wǎng)絡(luò) 整理：蕙婷