國(guó)際頂級(jí)期刊《科學(xué)》最近發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)和王明偉團(tuán)隊(duì)、浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張炎團(tuán)隊(duì)和匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)的合作研究成果，利用冷凍電鏡技術(shù)準(zhǔn)確分析了1型人甲狀旁腺激素受體與Gs蛋白復(fù)合體的三維結(jié)構(gòu)，揭示了其在長(zhǎng)期激活下的分子動(dòng)力學(xué)機(jī)制，為治療骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能低下癥和惡病質(zhì)的新藥研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
甲狀旁腺激素是一種典型的內(nèi)分泌激素，是調(diào)節(jié)血鈣水平的關(guān)鍵因素，對(duì)維持離子穩(wěn)態(tài)和骨骼健康非常重要。PTH特異性結(jié)合B類G蛋白偶聯(lián)受體家族成員PTH1R，在骨細(xì)胞和腎細(xì)胞中高表達(dá)，可激活下游信號(hào)通路，調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝。因此，PTH1R被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松癥的治療靶點(diǎn)，相關(guān)藥物已在臨床上使用。
為了準(zhǔn)確分析PTH1R，上述團(tuán)隊(duì)的研究人員在徐華強(qiáng)和王明偉的分工協(xié)調(diào)下密切合作，努力工作，先后突破了受體表達(dá)量低、蛋白穩(wěn)定性差、復(fù)合物形成困難等技術(shù)瓶頸，獲得了長(zhǎng)效配體LA-PTH與PTH1R和Gs蛋白結(jié)合的復(fù)合物，并對(duì)其三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析。
這是首次報(bào)道全長(zhǎng)激活狀態(tài)下PTH1R的三維結(jié)構(gòu)，也是首次報(bào)道長(zhǎng)期激活狀態(tài)下GPCR的三維結(jié)構(gòu)，同時(shí)闡明了持續(xù)激活時(shí)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷信號(hào)的傳導(dǎo)機(jī)制。由于復(fù)雜結(jié)構(gòu)的高分辨率，研究人員意外地發(fā)現(xiàn)，許多有序排列的脂質(zhì)和膽固醇分子圍繞在受體的跨膜區(qū)周?chē)?，可能具有穩(wěn)定受體構(gòu)象的作用。
先前的研究推測(cè)內(nèi)源性配體通過(guò)“兩步模式”結(jié)合并激活B類GPCR。然而，很少有人知道配體是如何與受體解離的。甲狀旁腺激素不僅能迅速激活其受體，還能迅速解離。研究人員使用長(zhǎng)效激動(dòng)劑來(lái)延長(zhǎng)其在受體上的停留時(shí)間，然后通過(guò)精細(xì)的三維分類技術(shù)來(lái)捕捉配體從受體上解離的過(guò)程。研究結(jié)果增強(qiáng)了我們對(duì)B類GPCR分子識(shí)別機(jī)制的理解。
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