特異性吞噬細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞是唯一能吞噬大顆粒(≥0.5μm)的細(xì)胞。病原體的內(nèi)化和隨后的消除是先天免疫應(yīng)答的關(guān)鍵，并促進(jìn)抗原呈遞和獲得性免疫的發(fā)展。吞噬后，微生物和細(xì)胞外液被包裹在液泡或來(lái)源于質(zhì)膜的吞噬體中。由于新生吞噬細(xì)胞膜及其內(nèi)含物是無(wú)害的，必須經(jīng)過(guò)劇烈的轉(zhuǎn)化才能獲得與自然免疫相關(guān)的殺菌和降解特性。這種被稱(chēng)為吞噬細(xì)胞成熟的轉(zhuǎn)化是通過(guò)嚴(yán)格安排的融合和分裂事件來(lái)完成的(圖1)。因此，有效的吞噬作用需要兩個(gè)成分:顆粒的內(nèi)化和吞噬細(xì)胞的成熟。

雖然大多數(shù)細(xì)菌被吞噬細(xì)胞成功地內(nèi)化和清除，但一些病原體已經(jīng)開(kāi)發(fā)出干擾內(nèi)化和/或成熟的生存策略。了解這些病原體繞過(guò)和利用免疫反應(yīng)的機(jī)制將有助于預(yù)防和治療由這些病原體引起的感染。

圖1|吞噬作用的成熟階段。不同的成熟階段——早期(a)、中期(b)和晚期(c)吞噬體——最終形成吞噬體(d)。在成熟過(guò)程中，吞噬體獲得各種水解酶，并經(jīng)歷由V-ATPase引起的質(zhì)子泵作用引起的進(jìn)行性酸化。EEA1，早期內(nèi)體抗原1；ESCRT，運(yùn)輸所需的體內(nèi)分類(lèi)化合物；HOPS，同工型蛋白質(zhì)分類(lèi)；LAMP，溶酶體相關(guān)膜蛋白；LBPA，溶菌酶二磷酸；PI(3)P，磷脂酰肌醇-3-磷酸；MHCII，主要組織相容性復(fù)合體ⅱ；RILP，溶酶體蛋白與Rab相互作用。

吞噬體形成

微生物和吞噬細(xì)胞之間的相互作用可以是直接的，病原體相關(guān)分子(如表面碳水化合物、肽聚糖或脂蛋白)可以被模式識(shí)別受體識(shí)別，或者可以由調(diào)理素間接介導(dǎo)。調(diào)理素是宿主因子如免疫球蛋白G(IgG)和補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的一種成分，附著在病原體表面，獲得吞噬受體如Fcγ RS和補(bǔ)體受體3(CR3)識(shí)別的構(gòu)象。暴露于多價(jià)配體誘導(dǎo)這些受體在膜平面上聚集，并通過(guò)Src家族激酶2引發(fā)其細(xì)胞質(zhì)免疫受體的酪氨酸活化基序(ITAM)磷酸化。ITAM磷酸化招募和激活酪氨酸激酶SYK，然后磷酸化各種底物。尚不清楚SYK激活后的過(guò)程是否以吞噬顆粒結(jié)束。肌動(dòng)蛋白的重塑無(wú)疑是偽足延伸所必需的，在FcγR的情況下，聚合作用由Rac1和/或Rac2和細(xì)胞分裂控制蛋白42(CdC42)驅(qū)動(dòng)。鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子(GEF)負(fù)責(zé)RAC和Cdc42激活的特征是有爭(zhēng)議的。相反，一般認(rèn)為下游效應(yīng)物，如Wiskott-Aldrich綜合征蛋白，與肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白2/3(Arp2/3)相互作用并激活，在FC γ R啟動(dòng)的吞噬作用過(guò)程中積極參與肌動(dòng)蛋白聚合，在CR3介導(dǎo)的吞噬作用中，透明相關(guān)的Forin Dia1(也稱(chēng)之為SHRIF 1)被認(rèn)為啟動(dòng)肌動(dòng)蛋白絲的成核和伸長(zhǎng)。

在吞噬過(guò)程中，磷脂酰肌醇也在肌動(dòng)蛋白的重塑中起重要作用。磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸都聚集在顆粒的接觸位置，對(duì)肌動(dòng)蛋白組裝的開(kāi)始和結(jié)束時(shí)間起重要作用。雖然磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸對(duì)于驅(qū)動(dòng)偽足形成的初始聚合是必需的，但其轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸似乎是偽足延伸和吞噬作用關(guān)閉所必需的，至少部分是通過(guò)肌球蛋白X11的募集。磷脂酶A和D對(duì)其他磷脂的代謝對(duì)于成功的吞噬作用也是必要的，盡管所涉及的確切產(chǎn)物和機(jī)制尚未完全解決。在吞噬大顆粒或多顆粒的過(guò)程中，相當(dāng)數(shù)量的膜被內(nèi)化，細(xì)胞需要補(bǔ)償表面積的損失。矛盾的是，電容測(cè)量顯示質(zhì)膜表面實(shí)際上在吞噬過(guò)程中增加了。這是由于吞噬部位心內(nèi)膜的局部胞吐。RAB和ADP核糖基化因子(Arf)GTPase被認(rèn)為在引導(dǎo)和束縛心內(nèi)膜細(xì)胞器形成吞噬細(xì)胞中起重要作用，而SNARE蛋白(可溶性NSF附著蛋白受體蛋白)，包括囊泡相關(guān)膜蛋白3(VAMP3)和VAMP7，支持融合反應(yīng)。

吞噬細(xì)胞成熟

吞噬細(xì)胞關(guān)閉后立即開(kāi)始成熟，甚至在吞噬細(xì)胞關(guān)閉前。吞噬體從表面膜脫落后，依次與早期內(nèi)體、晚期內(nèi)體和溶酶體融合。尚不清楚傳入膜是否與預(yù)先存在的液泡完全融合，或者是否涉及“接觸并運(yùn)行”事件，這兩種情況都可能發(fā)生。在任何情況下，吞噬細(xì)胞膜的重塑都伴隨著其管腔組成的快速變化，成為一個(gè)高度酸性、氧化和降解的環(huán)境。圖1顯示了吞噬溶酶體的形成步驟，這是成熟的末期。

參考文獻(xiàn):吞噬細(xì)胞的抗菌機(jī)制和細(xì)菌逃避策略