一項(xiàng)由中國專家發(fā)起的研究可能會(huì)在未來改變EGFR突變陽性晚期非小細(xì)胞肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療模式！

為了進(jìn)一步延長患者的無進(jìn)展生存期，世界各地開展了大量研究，探索基于第一代或第二代的酪氨酸激酶抑制劑的組合。貝伐單抗和厄洛替尼作用于不同的靶點(diǎn)，在抗腫瘤機(jī)制上有協(xié)同增效作用。臨床前研究證明，貝伐單抗和厄洛替尼聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)抗腫瘤效果。

9月27日至10月1日，歐洲腫瘤學(xué)會(huì)2019年年會(huì)在西班牙巴塞羅那隆重舉行。當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月30日上午，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授、周青教授帶領(lǐng)的ARTEMIS研究成果公開亮相，周青教授就研究成果做了口頭報(bào)告。CTONG 1509研究的目的是評(píng)估貝伐單抗+埃羅替尼作為EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療的有效性和安全性。

《醫(yī)學(xué)科學(xué)》邀請(qǐng)了兩位主要的研究人員，吳一龍教授和周青教授，為我們解讀了1509研究的臨床結(jié)果和相關(guān)益處。

專家介紹

吳一龍教授

吳一龍，腫瘤學(xué)教授，博士生導(dǎo)師，IASLC杰出科學(xué)獎(jiǎng)獲得者，廣東省人民醫(yī)院終身院長，廣東省肺癌研究所名譽(yù)所長，廣東省肺癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。吳階平基金會(huì)腫瘤內(nèi)科主任、中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)原主席、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)精密醫(yī)學(xué)委員會(huì)副主席、廣東省臨床試驗(yàn)協(xié)會(huì)會(huì)長、中國胸部腫瘤協(xié)作組主席、國際肺癌研究協(xié)會(huì)理事會(huì)核心成員、國際分期委員會(huì)原成員、歐洲腫瘤學(xué)會(huì)駐華總代表。

周青教授

周青，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，廣東省人民醫(yī)院廣東省肺癌研究所副所長，腫瘤中心肺癌三科主任。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)副秘書長，中國胸科腫瘤研究協(xié)作組秘書長，廣東省女醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)主席。專長領(lǐng)域:肺癌的多學(xué)科綜合治療和轉(zhuǎn)化研究。擅長肺癌的分子靶向治療和免疫治療，對(duì)生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的肺癌精確治療有深入研究。發(fā)表文章:發(fā)表SCI論文70余篇，最高影響因子24.8分，引文108篇。科研獲獎(jiǎng):主持“十三五”重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目1項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目3項(xiàng)、省級(jí)科研項(xiàng)目數(shù)項(xiàng)。曾參與100余項(xiàng)國際國內(nèi)多中心臨床研究，獲國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、廣東省科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、二等獎(jiǎng)2項(xiàng)。

周青教授:

大咖啡解說，內(nèi)酯G1509研究成果及亮點(diǎn)

▍醫(yī)學(xué):你在2019年的ESMO會(huì)議上發(fā)表了ctong1509的臨床研究成果。你能給我們解釋一下這項(xiàng)研究嗎？有哪些亮點(diǎn)可以和大家分享？

周青教授:

本研究是由國內(nèi)許多研究者在吳一龍教授的領(lǐng)導(dǎo)下發(fā)起的一項(xiàng)全國性多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放的ⅲ期臨床研究，旨在比較一線貝伐單抗聯(lián)合埃羅替尼和埃羅替尼治療中國晚期EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性。研究的主要終點(diǎn)是獨(dú)立評(píng)估的PFS。

從這個(gè)ESMO發(fā)表的結(jié)果來看，這是一個(gè)非常漂亮的正面結(jié)果。A+T組獨(dú)立評(píng)價(jià)的中位數(shù)PFS達(dá)到18個(gè)月，T組為11.3個(gè)月。HR值只有0.55，PFS的效益非常明顯。次要終點(diǎn)研究人員評(píng)估的PFS在A+T組為18個(gè)月，在T組為11.2個(gè)月，兩個(gè)結(jié)果高度一致。

從研究的每個(gè)分組的結(jié)果來看，有一些非常有趣的現(xiàn)象，這也是研究的重點(diǎn):

19缺失和21L858R是兩種最常見的EGFR突變類型，這兩種經(jīng)典的EGFR突變亞型也在對(duì)內(nèi)酯G1509的研究中進(jìn)行了分析。從結(jié)果來看，21L858R患者接受A+T治療的獲益似乎更為顯著。PFS獨(dú)立評(píng)價(jià)結(jié)果高達(dá)19.5個(gè)月，比TKI單藥9.7個(gè)月長近10個(gè)月，也是目前抗血管聯(lián)合EGFR-TKI治療前瞻性臨床研究中取得的最好結(jié)果。

在對(duì)內(nèi)酯G1509的研究中，我們也意外的發(fā)現(xiàn)A+T的治療模式對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者也有很好的療效，HR值的結(jié)果很好。雖然其機(jī)制尚不清楚，但可能與貝伐單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的良好療效有關(guān)。因此，從研究數(shù)據(jù)來看，21L858R亞組和腦轉(zhuǎn)移亞組的患者在接受A+T治療時(shí)表現(xiàn)出更好的獲益，這也是本研究的突破性收獲。

近年來，對(duì)A+T的耐藥機(jī)制一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)和焦點(diǎn)，對(duì)CTONG1509的研究也做了相關(guān)的前瞻性分析。在基線、耐藥后和動(dòng)態(tài)治療過程中收集和分析樣本。結(jié)果表明，A+T組耐藥后T790M突變及其他突變和擴(kuò)增形式較少。相反，研究人員在T組觀察到更多的突變和擴(kuò)增形式的耐藥性。這說明A+T組患者的耐藥形式比較簡單，給以后克服耐藥帶來很多啟示。

值得注意的是，基于constant g 1509對(duì)“A+T”模式的研究帶來的顯著效益，國家藥品監(jiān)督管理局將對(duì)該研究進(jìn)行全面綜述。未來，這項(xiàng)由中國研究人員發(fā)起的臨床試驗(yàn)可能會(huì)申請(qǐng)“A+T”模式的新適應(yīng)癥，這將為EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療帶來新的選擇。

▍醫(yī)學(xué):A+T聯(lián)合治療的安全性是許多醫(yī)生關(guān)心的問題。添加A是否會(huì)顯著增加不良事件的發(fā)生率？

周青教授:

與先前與貝伐單抗相關(guān)的研究中的安全性報(bào)告一致，在對(duì)內(nèi)酯G1509的研究中沒有意外的不良反應(yīng)。貝伐單抗的加入確實(shí)會(huì)帶來一些藥物特異性的不良反應(yīng)，如蛋白尿和高血壓。在研究中，我們還發(fā)現(xiàn)高血壓、蛋白尿等3級(jí)及以上不良事件，A+T組和T組的發(fā)生率分別為18.5% vs 3.3%和8.3% vs 0，均在預(yù)期范圍內(nèi)。

一方面，對(duì)于醫(yī)生來說，蛋白尿和高血壓是常見的不良事件，相對(duì)容易處理和調(diào)節(jié)；對(duì)于3級(jí)以上高血壓、蛋白尿患者，自我感覺不明顯，對(duì)日常生活質(zhì)量影響不大。另一方面，A+T組3級(jí)及以上不良事件水平略高，可能與用藥時(shí)間較長有關(guān)。總的來說，不良事件是可控的、可管理的，A+T是一種有效的、可耐受的治療方案。

吳一龍教授:

深入評(píng)論A+T模式對(duì)未來臨床治療的影響

▍醫(yī)學(xué):對(duì)ctong1509的研究取得了很好的成果。你認(rèn)為這項(xiàng)研究的意義是什么？對(duì)我國肺癌臨床實(shí)踐有何影響？

吳一龍教授:

首先，我要向所有參與研究的專家、學(xué)者、工作人員和患者表示誠摯的感謝。正是因?yàn)槲覀兯腥说墓餐Γ瑢?shí)驗(yàn)才成功。

要評(píng)估臨床試驗(yàn)的意義和價(jià)值，我們應(yīng)該從三個(gè)方面進(jìn)行研究:

第一，按照原來學(xué)習(xí)的設(shè)定和方法，主要終點(diǎn)能達(dá)到嗎？對(duì)內(nèi)酯G1509的研究無疑是成功的。在預(yù)設(shè)的研究方法和統(tǒng)計(jì)方法的基礎(chǔ)上，A+T達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)，PFS甚至比預(yù)期的要好；

二、對(duì)照組的數(shù)據(jù)是否與之前的研究數(shù)據(jù)一致？T組在對(duì)內(nèi)酯G1509的研究中的PFS結(jié)果為11.3個(gè)月，與之前對(duì)埃羅替尼的研究中的數(shù)據(jù)一致，說明對(duì)內(nèi)酯G1509的研究整體質(zhì)量處于可控狀態(tài)；

第三，研究亞組結(jié)果的傾向性是否一致。在對(duì)CTONG1509的研究中，19缺失、21L858R、腦轉(zhuǎn)移等亞組的數(shù)據(jù)顯示A+T比T有更好的獲益，所以這是一個(gè)令人信服的結(jié)果。基于以上三個(gè)方面，我們可以說對(duì)中藥復(fù)方的研究是一個(gè)成功的、具有臨床意義的實(shí)驗(yàn)。

事實(shí)上，自2004年以來，國內(nèi)外對(duì)EGFR-TKI進(jìn)行了大量的研究。但由于民族差異和醫(yī)療環(huán)境不同，國外臨床研究的數(shù)據(jù)可能無法指導(dǎo)我國的臨床實(shí)踐。CTONG1509研究的意義在于，它是中國晚期EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者首次隨機(jī)對(duì)照、開放、多中心三期大規(guī)模臨床研究，真正彌補(bǔ)了中國EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者數(shù)據(jù)的不足。因此，可以肯定地說，在中國，對(duì)EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療將產(chǎn)生巨大的影響。

此外，研究結(jié)果對(duì)特殊人群的用藥指導(dǎo)具有臨床意義。以前的證據(jù)表明，EGFR-TKI對(duì)21L858R的作用不如對(duì)19缺失患者的作用，而對(duì)21L858R的研究中的A+T將21L 858 R的PFS提高到與19缺失相同甚至更好的水平。腦轉(zhuǎn)移患者的療效與無腦轉(zhuǎn)移患者基本相同。因此，A+T治療模式對(duì)于這些特殊患者的精確治療具有較高的臨床參考價(jià)值。

▍醫(yī)學(xué)科學(xué):今年ESMO發(fā)表了FLAURA研究的最終結(jié)果。如何看待FLAURA和constant g 1509的成績？對(duì)以后選擇一線治療有什么啟示？

吳一龍教授:

總生存期一直被認(rèn)為是評(píng)價(jià)癌癥臨床效益的金標(biāo)準(zhǔn)。按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)LAURA研究的中位OS達(dá)到了38.6個(gè)月，PFS也取得了不錯(cuò)的效果。

其實(shí)FLAURA的研究還是有一些值得思考和探索的地方。第一，F(xiàn)LAURA研究中亞洲群體的數(shù)據(jù)不能完全代表中國人口的數(shù)據(jù)。由于納入研究的中國患者數(shù)量只有18例左右，中國人口數(shù)據(jù)說服力不足；其次，目前獲得的OS結(jié)果還需要深入的隨訪分析，包括奧昔替尼治療進(jìn)展后的后處理分析，不同國家治療差異對(duì)OS的影響等等；第三，OS的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是否太重。在過去，由于患者選擇后路治療的機(jī)會(huì)較少，我們將OS等同于PFS。隨著后路治療選擇的增多，一線治療對(duì)OS的影響將受到挑戰(zhàn)。在FLAURA研究中，OS達(dá)到38.6個(gè)月，PFS達(dá)到18.9個(gè)月，相差近20個(gè)月。將PFS后患者的存活時(shí)間歸因于用奧昔替尼進(jìn)行一線治療的效果有些牽強(qiáng)。