中國是名副其實的肝癌國家。這里的肝癌是指原發(fā)性肝癌。世界上每年有一半以上的HCC新病例來自中國。我國肝癌發(fā)病率為37/10萬。根據(jù)這一數(shù)據(jù)，中國每年新增肝癌病例40多萬例。對于肝癌患者來說，通過手術(shù)徹底切除腫瘤無疑是唯一可能的根治方法。但由于肝癌發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，大部分人就醫(yī)時都失去了手術(shù)機(jī)會，術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率也相當(dāng)高。在這種情況下，可以選擇的傳統(tǒng)治療方法包括介入、放療或全身化療，以及中藥治療。

肝癌一旦確診，真的無法治愈嗎？

在靶向藥物出現(xiàn)之前，缺乏有效的肝癌治療藥物。2003年發(fā)表的一項研究分析了1996年至1998年中國10個省的3250名肝癌患者的臨床資料。手術(shù)和干預(yù)的比例分別為46.3%和21.0%。系統(tǒng)治療方法包括生物治療和中藥治療，1年和3年生存率分別僅為37.3%和18.8%。然而，從這些數(shù)據(jù)來看，科學(xué)家和醫(yī)生從未停止研究治療肝癌的新藥。特別是近十年來，各種肝癌靶向藥物一直在進(jìn)行臨床試驗并投放市場。特別是近1-2年來，幾個新的靶向藥物和新興的免疫療法重新燃起了我們治療肝癌的希望。

永遠(yuǎn)不要放棄希望的努力

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，治療HCC的靶向藥物應(yīng)運而生。目前，針對HCC的靶向藥物主要包括表皮生長因子受體抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體拮抗劑、多靶點酪氨酸酶抑制劑、PI3K/Akt/mTOR信號通路、肝細(xì)胞生長因子受體抑制劑、轉(zhuǎn)化生長因子β受體抑制劑等。

靶向藥物有很多種，哪種有效？

首先，索拉非尼的出現(xiàn)無疑開創(chuàng)了肝癌靶向治療的新時代

索拉非尼作為多靶點酪氨酸激酶抑制劑的代表藥物，自問世以來一直受到醫(yī)生和患者的關(guān)注。夏普研究和東方研究兩項國際III期臨床藥物研究證實索拉非尼對歐美和亞洲肝癌患者有療效，并能在一定程度上延長晚期肝癌患者的生存期。索拉非尼是美國和中國CFDA FDA批準(zhǔn)的首個用于晚期肝癌治療的靶向藥物。索拉非尼目前仍是晚期肝癌治療的一線藥物。

在GIDEON上市后隨訪研究結(jié)果中，來自39個國家的3371名肝癌患者接受了索拉非尼治療。結(jié)果顯示，肝功能較好的肝癌患者平均生存時間為13.6個月，其中國內(nèi)338例肝癌患者中位生存時間為10.7個月。

SFDA批準(zhǔn)定向藥物營銷

第二，在接下來的十年里，肝癌靶向藥物一直停滯不前

靶向藥物在其他腫瘤的治療中取得了良好的效果，包括黑色素瘤、肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、白血病等惡性腫瘤。肝癌怎么辦？在過去的十年里，科學(xué)家們對肝癌靶向藥物進(jìn)行了多次臨床試驗，但沒有一次成功。水漂已經(jīng)投入了大量的人力和財力。換句話說，十年過去了，還沒有出現(xiàn)比索拉非尼療效更確切或副作用更小的肝癌靶向藥物。同時索拉非尼整體有效率不高，很多肝癌患者不僅無效，而且毒副作用大。

大多數(shù)抑制肝癌酪氨酸激酶的臨床試驗都以失敗告終

第三，renvaltinib的出現(xiàn)打破了索拉非尼是唯一藥物的現(xiàn)狀。

2016年9月，日本學(xué)者發(fā)布了晚期肝癌患者E7080的二期臨床研究數(shù)據(jù)。46例晚期肝癌患者的中位生存期為18.7個月，總有效率為37%，疾病控制率為78%。

2017年，一項涉及全球954名晚期肝癌患者的三期臨床試驗證實，利伐替尼比索拉非尼更有效，無進(jìn)展生存期更長，總體生存期無差異。因此，根據(jù)研究結(jié)果，2018年3月在日本、2018年8月在美國和歐洲批準(zhǔn)了來伐替尼治療晚期肝癌。

藥物是未來治療癌癥的希望

2018年9月5日，中國SFDA還批準(zhǔn)酪氨酸激酶抑制劑作為單一藥物，用于治療以前未接受過系統(tǒng)治療的不能切除的肝癌患者。其主要靶點包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit和Ret。最常見的不良事件包括高血壓、手足紅腫綜合征、食欲不振、蛋白尿等。

毫無疑問，除索拉非尼外，Ranvartinib是肝癌靶向藥物的另一種選擇

4.Regafini是索拉非尼的二線藥物治療

2017年4月28日，美國FDA批準(zhǔn)瑞格列奈用于索拉非尼治療的肝癌患者的治療。瑞格列奈是索拉非尼的含氟藥物，除了能抑制VEGFR1-3外，還能抑制多種癌癥和腫瘤微環(huán)境，包括TIE-2、RAF-1、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR和FGFR。每個激酶都是獨立的。

藥物研究和開發(fā)是一項費力又昂貴的工程

瑞格列奈的批準(zhǔn)歸因于一項全球性、多中心、隨機(jī)、雙盲、對照的RESORCE，該研究包括573名在索拉非尼治療后進(jìn)展的晚期肝癌患者，其中2/3的患者接受瑞格列奈治療，1/3的患者接受安慰劑治療。結(jié)果表明，與安慰劑+BSC組相比，里加非尼組的總體生存期延長了2.8個月，也就是說，在索拉非尼治療無效的情況下，里加非尼可以延長晚期肝癌患者的生存期，疾病控制率也明顯提高。

吉非替尼目前已在國內(nèi)上市，其副作用與索拉非尼相似，包括高血壓、手足皮膚反應(yīng)、疲勞、腹瀉等。

5.免疫療法——PD-1/PD-1L重振了肝癌的研究熱潮，結(jié)果令人驚訝

2017年9月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)接受索拉非尼治療后的肝癌患者使用納維馬，標(biāo)志著肝癌免疫治療時代的到來。

一項涉及全球262名晚期肝癌患者的臨床試驗Checkmate-040顯示，其中70%的患者以前接受過索拉非尼治療，43名患者的腫瘤縮小了至少30%，64名患者的腫瘤停止進(jìn)展，疾病控制率超過65%。

PD-1是現(xiàn)有免疫療法的代表

6.其他尚未在中國上市的靶向藥物

2018年11月16日，歐盟委員會批準(zhǔn)卡波替尼作為曾接受索拉非尼治療的晚期肝癌成年患者的二線治療的單一藥物。這是基于一項全球隨機(jī)、雙盲、對照的三期臨床研究centers的數(shù)據(jù)，該研究在世界19個國家的100多個臨床中心進(jìn)行。共有773名曾接受索拉非尼治療并可能接受過兩次全身抗腫瘤治療的晚期肝癌患者入選。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，卡波替尼延長生存期2.6個月，差異有顯著性。其靶點為MET、VEGFR2和RET信號通路。

新藥研發(fā)之路一直在向前推進(jìn)

總結(jié)

目前，以免疫治療為核心的多種治療模式的臨床試驗已在肝癌治療領(lǐng)域廣泛開展，尤其是PD-1聯(lián)合拉米夫定的臨床試驗結(jié)果更令人鼓舞。相信隨著臨床經(jīng)驗的不斷豐富，晚期肝癌的治療將不再是無藥可救。