引導(dǎo)閱讀

由于機(jī)械通氣、胃腸道反應(yīng)等原因，嚴(yán)重新冠肺炎病患者僅靠飲食和腸內(nèi)營養(yǎng)難以滿足目標(biāo)營養(yǎng)需求。中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)分會發(fā)布的《新型冠狀病毒患者醫(yī)療營養(yǎng)治療專家建議》指出，基礎(chǔ)營養(yǎng)不良的老年人和慢性病患者感染后更為危急，營養(yǎng)治療是新冠肺炎患者的基本治療手段和綜合治療措施的核心內(nèi)容之一。對于有口服或腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌癥的患者，需在3~7天內(nèi)開始腸外營養(yǎng)。胃腸外營養(yǎng)不僅改善了患者的營養(yǎng)狀況，而且對疾病的治療和成功脫離呼吸機(jī)起到了積極的作用，幫助患者度過危險期，促進(jìn)康復(fù)。

嚴(yán)重新冠肺炎病患者的發(fā)熱和蛋白質(zhì)減少率明顯高于非嚴(yán)重患者，表明其能量消耗和蛋白質(zhì)分解代謝更嚴(yán)重。因此，他們的營養(yǎng)治療不同于其他患者，需要更高的蛋白質(zhì)供應(yīng)。谷氨酰胺(Gln)是人體內(nèi)最豐富的游離氨基酸。Ala-Gln注射液常用于通過胃腸外營養(yǎng)補(bǔ)充Gln。但目前國內(nèi)外對其應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)沒有明確的規(guī)定，也沒有統(tǒng)一的高水平證據(jù)的臨床應(yīng)用指南，給臨床應(yīng)用帶來很多困惑，如:在什么情況下，用多少劑量，用多長時間？本文通過查詢UPTODATE、PUBMED、萬方數(shù)據(jù)庫和藥品說明書等。，Gln來源、作用、用法用量、使用過程、注意事項等知識。以期為臨床合理應(yīng)用提供參考。

1.Gln的供應(yīng)源

Gln化學(xué)名為2-氨基-4-甲氨基丁酸，是人體內(nèi)最游離的氨基酸，占肌肉中氨基酸含量的60%。Gln可以脫氨生成谷氨酸，再脫氨生成α-酮酸，可以用來合成不需要的氨基酸。Gln可以被體內(nèi)大部分組織合成，可以根據(jù)需要被機(jī)體合成、儲存和釋放。但在嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)、嚴(yán)重感染、腫瘤放化療等情況下，其基礎(chǔ)代謝率增加50% ~ 150%，合成率低于釋放消耗率。內(nèi)源性合成的Gln不能滿足自身需要，甚至在體內(nèi)耗盡。此時需要輔以腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)，以滿足機(jī)體的需要。從而達(dá)到改善機(jī)體代謝狀態(tài)、增強(qiáng)免疫力、預(yù)防臨床并發(fā)癥的目的。

Gln由于溶解度低，不穩(wěn)定，容易水解成谷氨酸和氨，加熱滅菌條件下會產(chǎn)生有毒的焦谷氨酸和氨，所以現(xiàn)有的復(fù)合氨基酸溶液不含Gln。Ala-Gln是一種合成二肽，溶于水，穩(wěn)定。在體內(nèi)可分解為Gln和Ala，使胃腸外營養(yǎng)補(bǔ)充Gln成為可能。

2.谷氨酰胺對機(jī)體的影響

Gln是體內(nèi)氮和碳的重要載體，參與體內(nèi)多種代謝過程，在干細(xì)胞的分裂和增殖中發(fā)揮重要作用。Gln不僅是DNA合成的調(diào)節(jié)劑，是粘膜細(xì)胞中RNA合成的重要能量來源，也是免疫系統(tǒng)中許多免疫細(xì)胞的重要燃料。危重和創(chuàng)傷患者的Gln水平明顯下降，但缺乏Gln會導(dǎo)致機(jī)體處于分解代謝、腸粘膜細(xì)胞損傷、細(xì)菌/內(nèi)毒素易位、免疫功能損傷等嚴(yán)重后果。因此，Ala-Gln被廣泛應(yīng)用于修復(fù)腸道屏障、增強(qiáng)免疫保護(hù)和改善氮平衡。Ala-Gln在體內(nèi)分解為Gln和Ala，作為營養(yǎng)物質(zhì)儲存在身體的相應(yīng)部位，根據(jù)隨機(jī)機(jī)體的需要進(jìn)行代謝。其具體職能包括:

(1)Gln為機(jī)體提供必需的氮源，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成和分解，促進(jìn)肌肉細(xì)胞的生長和分化。

(2)Gln是胃腸粘膜細(xì)胞代謝的必需營養(yǎng)素，可促進(jìn)胃腸粘膜細(xì)胞的再生，維持胃腸粘膜的正常組織結(jié)構(gòu)，防治腸源性內(nèi)毒素血癥。

(3)Gln在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用，作為免疫細(xì)胞活動的重要燃料，維持機(jī)體的免疫功能。

(4)Gln參與谷胱甘肽的合成，可提高抗氧自由基功能，穩(wěn)定細(xì)胞膜和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，保護(hù)肝、肺、腸等重要器官的正常功能。

(5)Gln可以作為腎臟產(chǎn)生氨的載體，直接參與氨代謝，從而在維持酸堿平衡中發(fā)揮重要作用。

(6)Gln可以通過糖異生產(chǎn)生葡萄糖，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。

3.ala-Gln的適應(yīng)癥

歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會指南、加拿大臨床應(yīng)用指南、中華醫(yī)學(xué)會腸外營養(yǎng)臨床指南均建議對需要腸外營養(yǎng)支持或術(shù)后的危重患者添加Gln，無營養(yǎng)風(fēng)險的患者無需給予營養(yǎng)支持治療。Ala-Gln注射液適用于需要Gln腸外營養(yǎng)的患者，包括嚴(yán)重分解代謝和高代謝的患者，主要適用于創(chuàng)傷、燒傷、骨髓等器官移植、嚴(yán)重感染等處于應(yīng)激狀態(tài)的危重病患者，也適用于肝硬化、術(shù)后腫瘤、重型顱腦損傷、老年人腸梗阻、膿毒癥、重癥急性胰腺炎、重癥肺炎、腦血管意外昏迷等需要腸外營養(yǎng)的情況。為了保護(hù)禁食5~7天后的胃腸粘膜，單獨使用Ala-Gln補(bǔ)充蛋白質(zhì)，導(dǎo)致嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率

表1丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶注射液臨床合理應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)參考值

4.ala-Gln的量

Ala-Gln的用量取決于分解代謝的程度和氨基酸的需要量。胃腸外營養(yǎng)每日提供氨基酸的最大劑量為2 g/kg，并應(yīng)考慮本品提供的Ala和Gln的量，本品提供的氨基酸量不應(yīng)超過氨基酸總量的20%。即當(dāng)氨基酸需求量為l.5 g/kg/d時，1.2 g氨基酸由載體溶液提供，0.3 g氨基酸由該產(chǎn)品提供。當(dāng)所需氨基酸量為2 g/kg/d時，載體溶液提供1.6 g氨基酸，本產(chǎn)品提供0.4 g氨基酸。

按體積計算，藥品說明書規(guī)定的日劑量為1.5~2.0 ml/kg(0.3 ~ 0.4 g/kg/d)，最大日劑量為2.0ml/kg；然而，包括10項隨機(jī)對照研究的系統(tǒng)評價建議為0.35~0.57克/千克/天(按Gln計算)。研究表明，Gln二肽對腸外營養(yǎng)的治療作用是劑量依賴性的，達(dá)到或超過0.5 g/kg/d的劑量對臨床結(jié)果的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義。谷氨酰胺二肽的最大劑量(以谷氨酰胺計算)為0.57克/千克/天。一些指南也引用了這項研究。雖然說明書和指南在劑量上略有矛盾，但目前的研究證據(jù)仍有一定的局限性。說明書作為法律文件，是用藥指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)。所以建議以說明書的用量為標(biāo)準(zhǔn)。

5.ala-Gln的溶劑問題

Ala-Gln為高濃度溶液，不能直接輸注。中國營養(yǎng)學(xué)會臨床營養(yǎng)分會發(fā)布的《谷氨酰胺在危重患者中的臨床應(yīng)用專家建議》也指出，危重患者的腸外營養(yǎng)應(yīng)添加Gln，不建議靜脈補(bǔ)充。所以在輸液前一定要與相容的氨基酸溶液或含氨基酸的輸液混合，再用載體溶液輸液?；旌陷斪⒖梢酝ㄟ^使用其他相容的復(fù)合氨基酸來改善氮平衡和蛋白質(zhì)代謝，而補(bǔ)充Gln作為一種特殊的藥理學(xué)營養(yǎng)物質(zhì)，沿著預(yù)期的代謝途徑發(fā)揮作用。如果單獨與5%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉注射液聯(lián)合使用，不僅不能滿足患者的能量需求，還會導(dǎo)致補(bǔ)充的Gln大部分按照意想不到的代謝途徑流失。

Ala-Gln注射液的稀釋要求:1倍體積的本品應(yīng)與至少5倍體積的載體溶液混合(例如，100毫升本品應(yīng)加入至少500毫升載體溶液)，混合溶液中本品的最大濃度不應(yīng)超過3.5%。此外，應(yīng)注意不同的疾病狀態(tài)，選擇與之相適應(yīng)的氨基酸制劑，如9AA應(yīng)與腎功能不全相適應(yīng)，15AA應(yīng)與肝功能不全相適應(yīng)，17AA-H應(yīng)與肝性腦病相適應(yīng)。

6.ala-Gln的治療過程

Ala-Gln用于同步胃腸外營養(yǎng)的開始和停止。胃腸粘膜細(xì)胞更新周期約為5天，即絨毛底部的干細(xì)胞增殖分化為腸粘膜細(xì)胞并轉(zhuǎn)移到絨毛頂部需要5天左右，而體內(nèi)儲存的Gln可以支持機(jī)體5天左右的需要。禁食5-10天左右，會出現(xiàn)胃腸道癥狀，甚至潰瘍出血。所以，如果胃腸道在5~7天內(nèi)不能使用，或者入院后7~10天內(nèi)不能建立足夠的腸內(nèi)營養(yǎng)，或者處于創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)，就要盡快使用腸外營養(yǎng)。Ala-Gln的使用持續(xù)時間一般小于3周，可能是基于長期胃腸外營養(yǎng)對腸功能恢復(fù)的負(fù)面影響，建議患者在胃腸功能部分恢復(fù)后，逐步過渡到正常的腸內(nèi)營養(yǎng)。

7.其他注意事項

在使用丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶期間，應(yīng)監(jiān)測患者的堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和酸堿平衡。對于代償性肝功能不全的患者，建議定期監(jiān)測肝功能。Gln不適用于重癥肝病患者(對于重癥肝硬化等代謝性疾病患者，Gln引起的血氨升高可誘發(fā)肝性腦病甚至肝昏迷)。也不適合腎功能嚴(yán)重不全(肌肝清除率< 25ml/min)的患者。對于孕婦、哺乳期婦女和兒童，由于臨床數(shù)據(jù)不足，不建議使用本品。

此外，當(dāng)本品輸注速度過快時，會出現(xiàn)寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐等癥狀，應(yīng)立即停藥。建議輸注速率不超過0.1 g/kg/h(按氨基酸供給量計算)。

[1]中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)分會。新型冠狀病毒危重癥患者腸內(nèi)和腸外營養(yǎng)專家建議。2020-1-30.

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[7]丙氨酰谷氨酰胺注射液的藥物說明書。