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2020年1月，《知識(shí)分子》編輯部為讀者朋友們準(zhǔn)備了文章布置，包括老鼠和貓的故事、實(shí)驗(yàn)老鼠對(duì)人類的貢獻(xiàn)、黑猩猩學(xué)習(xí)的秘密等。預(yù)計(jì)在農(nóng)歷春節(jié)期間發(fā)行。

新冠疫情暴發(fā)，武漢與湖北形勢(shì)告急，整個(gè)編輯部投入到了疫情的報(bào)道中，這批文章也被擱置。

幸運(yùn)的是，目前國(guó)內(nèi)疫情已經(jīng)得到了很好的控制，新冠疫苗的有序接種，讓我們看到了擺脫新冠的希望。鼠年就要結(jié)束了，這些備稿也是時(shí)候與讀者朋友見面了。今天發(fā)表的文章，是關(guān)于老鼠的膽子為什么會(huì)變大的故事，希望大家喜歡。

撰文 | 計(jì)永勝

責(zé)編 | 陳曉雪

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“小老鼠，上燈臺(tái)，偷油吃，下不來，叫奶奶，抱貓來，嘰里咕嚕滾下來… …”

老鼠生性膽小機(jī)警，生活中，我們常用 “膽小如鼠” 來形容一個(gè)人懦弱怕事。老鼠怕貓是我們認(rèn)為天經(jīng)地義的事情。俗話說，八斤貓能驅(qū)千斤鼠。這一對(duì)兒冤家也常被搬上屏幕，為我們的生活帶來歡樂，例如《貓和老鼠》和《黑貓警長(zhǎng)》。

那么，老鼠有沒有不怕貓的時(shí)候呢？

答案是肯定的。比如說老鼠感染了一種叫做剛地弓形蟲（Toxoplasma gondii ）的寄生蟲。

1908年，法國(guó)細(xì)菌學(xué)家查爾斯·尼科爾（Charles J. H. Nicolle，1928年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者）在突尼斯的剛地疏趾鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了這種只有幾個(gè)微米大小的細(xì)胞內(nèi)寄生原蟲。后來隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)，弓形蟲只在家貓和貓科動(dòng)物（虎、獅等）體內(nèi)進(jìn)行有性生殖（雌雄配對(duì)），而它的無性繁殖可以發(fā)生在幾乎所有溫血?jiǎng)游铮ū热缋鲜螅┑挠泻思?xì)胞內(nèi)。

值得一提的是，弓形蟲的感染常常比較 “溫和”。在免疫力正常的動(dòng)物體內(nèi)，弓形蟲以一種叫做組織包囊（Tissue Cyst）的形式存在于動(dòng)物大腦或肌肉中，呈慢性感染。只有當(dāng)動(dòng)物免疫力低下時(shí)，弓形蟲感染才會(huì)引起嚴(yán)重的臨床后果，比如腦炎、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎等。

圖1. 腦組織中的弓形蟲包囊（C）（圖源：USDA）

慢性感染并不表示弓形蟲對(duì)動(dòng)物沒有影響，何況它感染的部位是大腦。

早在2014年，加州大學(xué)伯克利分校分子與細(xì)胞生物學(xué)系教授Michael B. Eisen團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)，慢性感染弓形蟲的小鼠對(duì)貓尿液的畏懼程度降低了，甚至喜歡上了貓尿的氣味。并且在研究人員將小鼠體內(nèi)的弓形蟲完全清除后，這種變化并沒有發(fā)生反轉(zhuǎn) [1]。

圖2. 感染弓形蟲的小鼠對(duì)貓尿液恐懼感降低。（虛線框表示弓形蟲感染組，圖源：PLoS One ）

通俗地講，老鼠膽子變大了，不再害怕貓留下的痕跡和氣味，而且一時(shí)感染，終生受用。

有人不禁要問，既然老鼠感染弓形蟲后連貓都不怕，那么它對(duì)其他捕食者或威脅的恐懼感有沒有變化呢？

2020年1月14日，瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與分子醫(yī)學(xué)系教授 Dominique Soldati-Favre 團(tuán)隊(duì)在 Cell Reports 發(fā)表論文稱，慢性感染弓形蟲的小鼠，不只是針對(duì)貓的膽子變大，面對(duì)其他捕食者的膽子也會(huì)變大 [2]。

“我們發(fā)現(xiàn)感染弓形蟲的小鼠的恐懼感喪失不僅僅是針對(duì)貓的，” 文章通訊作者 Dominique Soldati-Favre 接受《科學(xué)》雜志采訪時(shí)表示 [3]，“這些小鼠思維很活躍，四處游走探索。”

在該研究中，科研人員首先建立了弓形蟲慢性感染的小鼠模型，并新奇地發(fā)現(xiàn)，在慢性感染狀態(tài)下，小鼠的焦慮水平降低了，更喜歡去探索未知的東西。

難道小鼠的膽子真的變大了？隨后，研究人員檢測(cè)了小鼠對(duì)不同動(dòng)物尿液的恐懼程度。結(jié)果顯示，弓形蟲慢性感染的小鼠對(duì)貓尿液的恐懼程度明顯降低。更有趣的是，這組小鼠同樣不懼怕狐貍和豚鼠的尿液。就算附近放置的是活的（經(jīng)麻醉的）大鼠，小鼠依然來去自如。這和未感染組小鼠的小心翼翼形成了鮮明的對(duì)比。

圖3. 弓形蟲感染的小鼠對(duì)捕食性動(dòng)物的恐懼感降低。（圖源：Cell Reports）

進(jìn)一步的，研究人員發(fā)現(xiàn)，弓形蟲感染小鼠的行為變化程度和其腦組織中的包囊的數(shù)量呈一定的相關(guān)性。比如說，弓形蟲感染量越大，小鼠的探索性行為就越明顯。

圖4. 小鼠行為變化和腦組織包囊數(shù)量的相關(guān)性分析。（圖源：Cell Reports）

通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)弓形蟲慢性感染的小鼠腦組織中的炎性因子的轉(zhuǎn)錄水平發(fā)生了明顯的變化，并且與腦組織中包囊的數(shù)量和行為的變化程度具有相關(guān)性。

圖5. 感染小鼠的腦組織促炎因子的轉(zhuǎn)錄水平和包囊、行為變化的相關(guān)性。（圖源：Cell Reports）

科研人員推測(cè)，弓形蟲慢性感染會(huì)引起動(dòng)物腦組織持續(xù)性的炎癥反應(yīng)，炎性因子的釋放進(jìn)而影響神經(jīng)細(xì)胞的功能，最終改變動(dòng)物的 “勇敢” 行為。

安徽醫(yī)科大學(xué)病原生物學(xué)安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任沈繼龍教授表示，弓形蟲感染引起動(dòng)物行為的變化可以拉近獵物和捕食者之間的空間距離，有利于蟲體的擴(kuò)散傳播。“老鼠不怕貓則更有助于弓形蟲在貓?bào)w內(nèi)的有性生殖，促進(jìn)弓形蟲的進(jìn)化以及對(duì)環(huán)境的適應(yīng)?！?動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究有助于揭示人體所謂的 “慢性無癥狀感染” 相關(guān)神經(jīng)精神障礙性疾病的發(fā)病機(jī)制”，沈繼龍補(bǔ)充道。

參考資料：

[1] Ingram WM, Goodrich LM, Robey EA, Eisen MB (2013) Mice Infected with Low-Virulence Strains of Toxoplasma gondii Lose Their Innate Aversion to Cat Urine, Even after Extensive Parasite Clearance. PLoS ONE 8(9): e75246. doi:10.1371/journal.pone.0075246

[2] Madlaina Boillat, Pierre-Mehdi Hammoudi, Sunil Kumar Dogga, et al,. Neuroinflammation-Associated Aspecific Manipulation of Mouse Predator Fear by Toxoplasma gondii. Cell Reports, 2020. 30, 320–334.

[3] . doi:10.1126/science.aba8985