根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，全球丙肝感染率約為2.8%，估計(jì)約有1.85億人感染丙肝，每年約有35萬人因丙肝感染而死亡。根據(jù)中國國家衛(wèi)生計(jì)生委疾病預(yù)防控制局的調(diào)查數(shù)據(jù)，成人人群丙肝抗體陽性率約為1.3%(0.4%~2.0%)，丙肝抗體陽性估計(jì)數(shù)為1476萬，成人人群核酸檢測(cè)陽性率約為0.8%(0.2%~1.2%)，丙肝RNA陽性估計(jì)數(shù)為886萬。從2003年到2015年，臨床丙型肝炎報(bào)告顯示，肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)是丙型肝炎患者的主要死亡原因。55%~85%的急性丙型肝炎患者感染變?yōu)槁?，約5%~15%的慢性丙型肝炎患者在20年內(nèi)將出現(xiàn)不同程度的肝硬化，甚至HCC。丙型肝炎作為一種隱形殺手，診斷率和治愈率都很低。與疾病進(jìn)展相關(guān)的HCC等并發(fā)癥逐年增加，給社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重危及人類生命和健康。本文論述了丙型肝炎診斷和治療的發(fā)展、挑戰(zhàn)和前景

1.丙型肝炎的療程。

丙型肝炎治療的主要目標(biāo)是消除丙肝病毒并獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)。早在1957年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了一種可以“干擾”病毒復(fù)制的天然物質(zhì)，并將其命名為IFN。1989年，干擾素首次用于丙型肝炎的臨床治療，從最初的短效干擾素治療24周開始，逐漸優(yōu)化藥物劑量和療程，丙型肝炎治愈率逐漸提高，但仍不到20%。從1998年開始，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)IFN聯(lián)合利巴韋林(RBV)可以顯著提高丙肝的治愈率，隨著藥物研究和臨床研究的發(fā)展，PEG-IFN聯(lián)合RBV逐漸發(fā)展成為標(biāo)準(zhǔn)的CHC治療方案。基于不同病毒基因型和人類白細(xì)胞介素-B基因型的個(gè)體化治療方案，使CHC的治愈率達(dá)到60%以上，在中國一些地區(qū)甚至超過80%。

2.聚乙二醇干擾素聯(lián)合RBV面臨的挑戰(zhàn)

在直接抗病毒藥物(DAA)上市之前，PR治療一直是各種指南推薦的首選。廣大臨床和科研人員通過越來越多的臨床和基礎(chǔ)科學(xué)研究，制定出一系列個(gè)體化治療策略和路線圖，CHC治愈率逐漸提高。在我國，80%以上患者的IL-28B基因型為CC純合顯性基因，標(biāo)準(zhǔn)PR治療取得了很大成功。由于藥物不良反應(yīng)、心理因素、經(jīng)濟(jì)因素、基礎(chǔ)疾病等因素，部分患者仍不能或不能完成PR治療。丙型肝炎的治療也面臨著巨大的挑戰(zhàn)。一方面，部分患者經(jīng)IFN治療后無應(yīng)答或復(fù)發(fā)，對(duì)這類患者進(jìn)行PR再治療的應(yīng)答率明顯降低；另一方面，丙型肝炎的發(fā)病是隱蔽的，相當(dāng)一部分患者發(fā)現(xiàn)后有肝硬化甚至HCC病。PR治療耐受性降低，不良反應(yīng)發(fā)生率增加。因此，雖然PR治療可以緩解大量患者的丙肝病毒感染，但仍有部分患者失去治療機(jī)會(huì)，最終死于丙肝相關(guān)并發(fā)癥。如何對(duì)待這些患者，是PR時(shí)代最嚴(yán)峻的困難和挑戰(zhàn)。

3.DAA治療丙肝

自2011年DDA在歐美上市以來，全球丙型肝炎治療發(fā)生了翻天覆地的變化。DAA以其反應(yīng)治愈率高、基因型覆蓋面廣、療程短、適用范圍廣、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)迅速被醫(yī)生和患者所接受。各大指南陸續(xù)修訂更新，與DAA治療相關(guān)的科研也陸續(xù)展開。DAA藥物主要抑制病毒生命周期中幾種重要的病毒蛋白(NS3/4A、NS5A、NS5B RNA以及NS4B和NS3解旋酶蛋白)，其中最重要的是特異性抑制劑NS3/4A、NS5A和NS5B RNA。主要代表藥物有哈沃尼(Gilead公司的sofosbuvir、百時(shí)美施貴寶公司的達(dá)卡他韋、強(qiáng)生公司的西美普韋、Gilead公司的哈沃尼(sofosbuvir與NS5A抑制劑ledipasvir的復(fù)方組合)等。從最初的DAA聯(lián)合IFN或(和)RBV到現(xiàn)在的全口服制劑，DAA發(fā)展迅速，丙肝治愈率超過90%，甚至有的研究達(dá)到100%。

然而，DAA的使用應(yīng)該是標(biāo)準(zhǔn)化和謹(jǐn)慎的。由于丙肝病毒突變迅速，對(duì)DAA的耐藥問題逐漸顯現(xiàn)，需要更多的樣本數(shù)據(jù)來證明療效。此外，我們應(yīng)注意DAA與其他藥物相互作用引起的安全問題。在開始DAA療法之前，應(yīng)考慮潛在的藥物相互作用。藥物相互作用主要來自藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體。藥物代謝酶細(xì)胞色素P450超家族(CYP)，尤其是CYP3A4，是引起藥物相互作用的重要因素。在藥物檢測(cè)中，丙肝病毒RNA檢測(cè)試劑的靈敏度是DAA治療方案所要求的，過早停藥容易出現(xiàn)假陰性而導(dǎo)致復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，需要規(guī)范的聯(lián)合用藥和隨訪監(jiān)測(cè)。隨著越來越多的藥物研發(fā)，出現(xiàn)了更多的全口服DAA方案，不良反應(yīng)少，療效好。例如，在阿爾貝維爾，奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋被認(rèn)為是最有價(jià)值的不含IFN的全口服DAA方案之一，由美國肝病研究學(xué)會(huì)、歐洲肝病研究學(xué)會(huì)和亞太肝病學(xué)會(huì)推薦用于治療基因1型CHC，包括代償性肝硬化患者。同時(shí)，由于DAA應(yīng)用時(shí)間短，停藥后缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，丙型肝炎患者DAA治療后長期SVR和長期肝纖維化的改善，以及失代償期和CHC伴并發(fā)癥患者應(yīng)用DAA的安全性和有效性仍是需要關(guān)注和進(jìn)一步研究的熱點(diǎn)。

4.解決中國共產(chǎn)黨的矛盾

治療丙型肝炎的目的是消除病毒，達(dá)到臨床治愈。但在臨床工作中，有些患者甚至醫(yī)護(hù)人員認(rèn)為，丙型肝炎被發(fā)現(xiàn)并積極治療后，丙型肝炎的治愈意味著疾病的完全治愈。因此，經(jīng)常會(huì)發(fā)生患者因丙型肝炎復(fù)發(fā)、丙型肝炎相關(guān)終末期肝病及并發(fā)癥而再次住院，最終會(huì)因肝硬化相關(guān)并發(fā)癥而死亡，如食管靜脈曲張出血、肝性腦病、肝細(xì)胞癌等。因此，我國2015年丙肝防治指南建議肝硬化患者每6個(gè)月復(fù)查腹部超聲和AFP，每年胃鏡一次觀察食管胃底靜脈曲張，無論抗病毒治療后是否獲得SVR。

國外大量研究證實(shí)了獲得SVR后檢測(cè)丙型肝炎的重要性。意大利博洛尼亞大學(xué)內(nèi)科和外科肝炎研究中心的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)研究得出結(jié)論，當(dāng)DAA用于丙型肝炎肝硬化患者時(shí)，丙型肝炎病毒感染的治愈并沒有降低HCC的發(fā)病率，并且具有HCC病史的患者仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。伊拉斯謨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員在之前報(bào)道的西方隊(duì)列研究中使用了伴有橋接纖維化或肝硬化的慢性丙型肝炎病毒感染的SVR患者的數(shù)據(jù)，并總結(jié)了個(gè)人生存分析數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)患有晚期肝纖維化和SVR的慢性丙型肝炎病毒感染患者仍然具有HCC和肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。該組中HCC病和臨床疾病進(jìn)展的年風(fēng)險(xiǎn)分別約為1%和2%。

因此，我們應(yīng)該警惕，雖然丙型肝炎，尤其是丙型肝炎肝硬化患者，在DAA的應(yīng)用下，可以通過消除病毒獲得SVR，但這些患者仍有可能發(fā)生丙型肝炎相關(guān)的不良事件，尤其是肝硬化患者在治療過程中。但仍需明確的是，在晚期肝纖維化和肝硬化患者中消除丙肝可減少肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生，并可減少HCC、食管胃底靜脈曲張出血等并發(fā)癥的發(fā)生，但不能避免。因此，在室上性心動(dòng)過速改善和治愈后，仍有必要監(jiān)測(cè)HCC、門靜脈高壓和其他相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

5.消除丙型肝炎是臨床目標(biāo)

2011年以前，PR治療在國際指南中被推薦為標(biāo)準(zhǔn)方案，但由于藥物、宿主和病毒的影響，部分患者無法接受或耐受。2011年，針對(duì)病毒生命周期中DAA病毒的出現(xiàn)，蛋白酶抑制劑聯(lián)合PR成為新的治療選擇，SVR率可提高至70%~80%。近年來，無IFN的丙肝治療藥物發(fā)展迅速，這些新的治療藥物顯著提高了SVR率至90%以上。世界衛(wèi)生組織提出了到2030年在全球消除丙型肝炎的目標(biāo)(2015年草案，2016年頒布)，這與DAA的研發(fā)是分不開的。由于DAA尚未在中國上市，DAA治療丙型肝炎的數(shù)據(jù)大多來自國外的研究，而國內(nèi)的研究很少，如ASC08(DNV danoprevir)、第二代蛋白酶抑制劑聯(lián)合PR療法、ASC 08聯(lián)合ASC16(拉維達(dá)斯韋)、第二代NS5A抑制劑等。其中有代表性的是中國魏來教授領(lǐng)導(dǎo)的TIGER期臨床研究。中國人和韓國人的研究結(jié)果表明，西美預(yù)覽聯(lián)合PR明顯優(yōu)于單獨(dú)PR，安全性好。

在我國目前的形勢(shì)下，臨床工作者應(yīng)積極參與國內(nèi)外臨床研究的發(fā)展，重視藥物的安全性和有效性，獲取我國最早的丙型肝炎患者數(shù)據(jù)，在藥物上市后更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。此外，臨床工作者有責(zé)任和義務(wù)對(duì)從各種渠道獲得小分子藥物的患者進(jìn)行合理用藥指導(dǎo)，做好治療前的評(píng)估、用藥過程中的檢測(cè)和治療后的隨訪，避免治療失敗甚至病毒耐藥等死亡?？傊透窝兹匀皇侨澜缤{人類健康的主要疾病之一。從過去發(fā)現(xiàn)病毒，嘗試治療，到現(xiàn)在規(guī)范診療，個(gè)體化治療，期望消滅丙肝..但丙肝的消除并不意味著CHC的治愈，需要長期定期隨訪監(jiān)測(cè)丙肝復(fù)發(fā)的進(jìn)展及相關(guān)并發(fā)癥。新藥下丙型肝炎的治療值得期待和肯定，但也要做到合理用藥、規(guī)范診療。