血清肌酸激酶，CK)是一個(gè)可靠和易于檢測(cè)的肌肉細(xì)胞損傷的生化指標(biāo)。高切血癥常見于各種神經(jīng)肌肉疾病，通常伴有肌肉受累的臨床表現(xiàn)[1-2]，但部分高切血癥患者無肌肉受累的臨床表現(xiàn)，或僅表現(xiàn)出肌痛、抽筋、強(qiáng)直等肌肉受累的非典型癥狀，但無肌肉受累的典型癥狀，如肌無力、假性肥大、肌萎縮、肌強(qiáng)直除疾病狀態(tài)外，人血清的CK值與受試者的年齡、性別、種族和肌肉體積有關(guān)。一般來說，男性的CK值高于女性，黑色高于白色。其他種族和白人之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[3]。在我國，大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)參考的都是CK檢測(cè)試劑廠家給出的正常范圍，所以CK值的正常參考范圍在不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)是不同的。布魯斯特等人【4】對(duì)1444名不同種族的健康人(白種人503名，南亞人292名，黑種人580名)進(jìn)行了測(cè)試，發(fā)現(xiàn)正常參考值上限為:非黑人女性217 U/L，非黑人男性336 U/L，黑人女性414 U/L，黑人男性801 U/L，高于制造商納爾丁等人【5】利用布魯斯特的研究結(jié)果和制造商的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步分析了94名患有神經(jīng)肌肉疾病的高加索人， 發(fā)現(xiàn)當(dāng)女性CK正常上限從140微升增加到201微升時(shí)，其敏感性從50%下降到29%，而特異性從67%上升到80%。 當(dāng)男性CK正常上限從174 U/L提高到322 U/L時(shí)，其靈敏度從80%下降到60%，而特異性從67%上升到80%。使用布魯斯特標(biāo)準(zhǔn)，疾病診斷的靈敏度下降很少，但特異性顯著增加，因此作者建議使用新標(biāo)準(zhǔn)。在研究無癥狀高膽固醇血癥時(shí)，不同的文獻(xiàn)對(duì)CK值有不同的定義。因此，2010年，歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟將無癥狀高膽固醇血癥的CK值確定為:血清CK值比正常上限高1.5倍[3]。。目前，這些患者的臨床表型統(tǒng)稱為無癥狀性高碳酸血癥[1-3]。本文就無癥狀高膽固醇血癥的CK值定義、病因、肌肉病理、肌電圖、治療和預(yù)后進(jìn)行綜述。北京大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科洪道軍

1無癥狀高膽固醇血癥CK值的定義

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2無癥狀性高碳酸血癥的常見原因

2.1肌營養(yǎng)不良肌營養(yǎng)不良是一組具有顯著臨床異質(zhì)性的遺傳性骨骼肌疾病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性肌無力、萎縮和高鉀血癥，但某些類型的肌營養(yǎng)不良患者主要表現(xiàn)為無癥狀的高鉀血癥。小窩蛋白-3突變可導(dǎo)致四種肌病表型，即肢體肌營養(yǎng)不良1C、遠(yuǎn)端肌病、波紋肌病和高膽固醇血癥。約7%的無癥狀高膽固醇血癥與小窩蛋白3的突變有關(guān)。該蛋白的p.Gly56Ser和p.Thr78Met突變可導(dǎo)致持續(xù)性高膽固醇血癥，臨床上無明顯肌肉無力和萎縮，骨骼肌免疫組織化學(xué)染色顯示小窩蛋白3表達(dá)正常2.2代謝性肌病代謝性肌病是一組由能量代謝相關(guān)的各種蛋白質(zhì)突變引起的遺傳異質(zhì)性肌病。其臨床特征為運(yùn)動(dòng)不耐受、肌痛、肌紅蛋白尿和高膽固醇血癥，主要包括脂質(zhì)代謝性肌病、糖原貯積肌病和線粒體肌病。肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶2缺乏癥患者的典型特征是肌痛、肌無力、有或無肌紅蛋白尿運(yùn)動(dòng)引起的CK升高，但也可表現(xiàn)為孤立的高膽固醇血癥[1-2]。極長(zhǎng)鏈乙酰輔酶a脫氫酶缺乏癥患者的臨床特征是反復(fù)肌痛和橫紋肌溶解，但有些患者可能會(huì)反復(fù)出現(xiàn)高膽固醇血癥4無癥狀高膽固醇血癥患者的肌電圖變化。糖原貯積肌病包括一大組疾病，幾乎所有臨床亞型都有無癥狀性高膽固醇血癥的報(bào)道，但McArdle病和Pompe病較為常見[9，13-14]。脫氧鳥苷激酶突變引起的肝腦綜合征是一種線粒體DNA缺失性疾病，部分患者可能存在高膽固醇血癥，而不涉及其他肌肉系統(tǒng)無癥狀高膽固醇血癥的治療主要針對(duì)病因治療，如他汀類藥物引起的CK升高。雖然有些患者最終會(huì)發(fā)展為免疫壞死性肌炎，但這是大多數(shù)患者停止服用的最有效方法。目前，還沒有關(guān)于不明原因高膽固醇血癥患者需要積極降酶治療的相關(guān)報(bào)道。無癥狀高膽固醇血癥患者的預(yù)后因不同原因而異，如副腫瘤壞死性肌病和一些無癥狀高膽固醇血癥的肌營養(yǎng)不良患者。目前文獻(xiàn)報(bào)道無癥狀高膽固醇血癥是一種相對(duì)良性的疾病。對(duì)23例無癥狀高膽固醇血癥患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察(4~18年，平均7.2年)，僅1例出現(xiàn)感覺性多發(fā)性神經(jīng)病，其余22例無神經(jīng)肌肉功能障礙，但血液CK值(126~2788 U/L，平均392 U/L)與隨訪前相同。另一項(xiàng)對(duì)55例無癥狀高膽固醇血癥患者(4~15年，平均7.47年)的長(zhǎng)期隨訪研究顯示，43例患者仍有高膽固醇血癥，但其平均血清CK低于隨訪前，其余12例患者的CK值正常。除1例出現(xiàn)肢體肌營養(yǎng)不良外，其余55例患者均無神經(jīng)肌肉功能障礙13.引用該論文王志平，王志平，王志平，王志平，王志平，王志平，王志平，王志平.國際心臟雜志，2007，115: 114-115。。。肌肉腺苷酸脫氨酶缺乏癥患者的臨床表現(xiàn)為疲勞性肌痛，隨著勞動(dòng)強(qiáng)度的增加，這種癥狀更加明顯。文獻(xiàn)報(bào)道，一名7歲男孩在運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)伴隨高膽固醇血癥的嚴(yán)重肌肉疼痛，休息后疼痛減輕，CK減少，但沒有臨床肌無力綜上所述，無癥狀高膽固醇血癥是一組具有明顯臨床異質(zhì)性的疾病，歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟已確定無癥狀高膽固醇血癥的CK值比正常上限高1.5倍(IV類C證據(jù))。目前，無癥狀性高碳酸血癥的病因有50多種，但約1/3的患者仍不清楚。肌肉活檢仍然是無癥狀性高碳酸血癥的基本檢查。單纖維肌電圖對(duì)判斷是否需要活檢可能有一定價(jià)值。目前隨訪研究結(jié)果提示，無癥狀高膽固醇血癥是一種預(yù)后良好的疾病。。代謝性肌病患者表現(xiàn)出無癥狀的高膽固醇血癥，這通常與運(yùn)動(dòng)不足有關(guān)，通常伴有輕微的肌肉疼痛或肌肉僵硬。。在由肌營養(yǎng)不良蛋白突變引起的肌營養(yǎng)不良疾病的臨床分類中，高膽固醇血癥被列為單獨(dú)的臨床亞型，同一家族中的不同患者可以表現(xiàn)為Duchenne肌營養(yǎng)不良或無癥狀的高膽固醇血癥2.3藥物相關(guān)性肌病多種藥物可引起骨骼肌受累，導(dǎo)致藥物相關(guān)性肌病。肌肉損傷范圍從無癥狀的CK、肌痛和肌無力到危及生命的橫紋肌溶解癥。服用他汀類藥物的患者約有10%~20%出現(xiàn)肌肉損傷的臨床癥狀，主要包括肌病、免疫壞死性肌炎、肌痛、橫紋肌溶解等臨床表型，但約有1%~2%的患者出現(xiàn)無癥狀的高膽固醇血癥，一般與他汀類藥物的持續(xù)時(shí)間和劑量無關(guān)，停藥后血CK逐漸恢復(fù)正常參考文獻(xiàn):。此外，少數(shù)服用貝特類降脂藥物的患者也可能出現(xiàn)無癥狀的高膽固醇血癥。多種抗精神病藥物可引起無癥狀高膽固醇血癥，部分患者服用奧氮平后出現(xiàn)胸痛、無肌痛和肌無力癥狀。血CK達(dá)到3646單位/升，停止服用奧氮平后CK值下降1.肌活檢在評(píng)價(jià)肌酸激酶水平輕度升高患者中的應(yīng)用[J]。肌肉神經(jīng)，2003，27: 242-244。?？咕癫∷幬镆鸬膼盒跃C合征也是無癥狀高膽固醇血癥的原因之一，其中氟哌啶醇最為常見。此外，一些使用秋水仙堿、齊多夫定、β受體阻滯劑、異維a酸2.對(duì)大量無癥狀或最低癥狀血清肌酸激酶水平升高患者的回顧性研究[J]。神經(jīng)學(xué)報(bào)，2002，249:305-311。等藥物的患者也可能出現(xiàn)無癥狀的高膽固醇血癥。。由DYSFERLIN蛋白突變引起的DYSFERLIN病的主要臨床表型是肢體肌營養(yǎng)不良2B和三聯(lián)體肌病。但約5%的排尿困難患者表現(xiàn)為單純性高膽固醇血癥，且發(fā)病年齡相對(duì)較大(28~50歲)。部分患者的高級(jí)肌肉MRI結(jié)果可以顯示腓腸肌輕度受累2.4.內(nèi)分泌性肌病內(nèi)分泌性肌病，臨床上可出現(xiàn)無癥狀的高肌酸血癥，主要包括甲狀腺功能減退性肌病(甲減)和甲狀旁腺功能減退性肌病(甲狀旁腺功能減退)。甲狀腺功能減退的臨床表現(xiàn)為肌無力、肌痛、肌肉僵硬、腱反射減弱和CK增加。一些甲狀腺功能減退患者的肌肉無力和血液CK增加不成比例。喬治3.EFNS關(guān)于無癥狀或無癥狀性高白血病診斷方法的指南[J]。歐洲神經(jīng)雜志，2010，17: 767-773。報(bào)告了3例以肌痛和強(qiáng)直為特征的甲狀腺功能減退，其CK值顯著增加而無肌無力癥狀。這些患者的促甲狀腺激素顯著降低，而游離T3水平可能正常。用甲狀腺素片治療后，CK很快恢復(fù)正常4.肌酸激酶在普通人群中的分布:他汀類藥物治療的意義[J]。Am Heart J，2007，154:655–661。。甲狀旁腺肌病的臨床特征為肌力下降、肌束震顫、肌痛、CK增加、血鈣減少等。Ishikawa等人5.新提出的CK參考限值對(duì)神經(jīng)肌肉診斷的影響[J]。肌肉神經(jīng)，2009，39: 494-497。發(fā)現(xiàn)，一些特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥患者有明顯的高膽固醇血癥，臨床上沒有肌肉受累。肌電圖檢查正常，CK在治療低鈣血癥后恢復(fù)正常。。此外，患有肢體肌營養(yǎng)不良2A[3]、肢體肌營養(yǎng)不良2I2.5其他惡性高熱是無癥狀高膽固醇血癥的重要原因。Weglinski等人6.引用該論文王志平，王志平，王志平，王志平，王志平.肌肉神經(jīng)，2006，34: 656-658。在對(duì)49例持續(xù)無癥狀CK升高的研究中發(fā)現(xiàn)，24例患者最終被診斷為惡性高熱。離子通道疾病是無癥狀高膽固醇血癥的另一個(gè)重要原因，特別是在骨骼肌鈉通道突變引起的各種類型肌強(qiáng)直患者中，部分患者僅表現(xiàn)為反復(fù)高膽固醇血癥，無明顯肌無力和肌強(qiáng)直7.Eeg-奧洛夫松O，卡利莫H，Eeg-奧洛夫松KE，等.杜興肌營養(yǎng)不良和特發(fā)性高鈣血癥在同一個(gè)家族[J].歐洲神經(jīng)病學(xué)雜志，2008，12: 404-407。。此外，在肯尼迪病早期，阻塞性呼吸暫停綜合征、視神經(jīng)脊髓炎、神經(jīng)棘層增多癥、巨肌酸激酶、肌肉病毒感染、過度運(yùn)動(dòng)和物理治療[3]等。，可以出現(xiàn)無癥狀的高碳酸血癥。雖然無癥狀性高碳酸血癥的原因很多，但約三分之一的無癥狀性高碳酸血癥患者找不到明確的病因[2]。、肌糖蛋白病[9]、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良[3]、面肩肱肌營養(yǎng)不良3無癥狀高膽固醇血癥患者的肌肉病理、肌原纖維肌病[9，11]的個(gè)體患者均可表現(xiàn)出無癥狀的高膽固醇血癥。

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Dabby等人【25】總結(jié)了40例無癥狀高膽固醇血癥，發(fā)現(xiàn)22例(55%)肌肉活檢有異常改變，但無特異性，其中肌細(xì)胞核向內(nèi)移動(dòng)86%，再生纖維68%，纖維大小改變50%。Malandrini等人9.[1]費(fèi)爾南德斯，德保拉，費(fèi)加拉-布蘭格，等.臨床正常人慢性高鈣血癥的診斷評(píng)價(jià)[J].神經(jīng)病學(xué)，2006，66: 1585-1587。發(fā)現(xiàn)37例無癥狀高膽固醇血癥患者中有34例活檢結(jié)果異常，主要異常改變?yōu)槔w維大小改變(67.6%)和核遷移(35.1%)。Capasso等人10.等。血清肌酸激酶無癥狀升高導(dǎo)致4q35面肩肱型肌營養(yǎng)不良[J]。J Clin Neurosci，2009，16: 1218-1219。發(fā)現(xiàn)主要病理改變?yōu)椴煌愋图±w維的大小變化(2A型纖維肥大，1型纖維萎縮)和不同分布(2A型纖維占優(yōu)勢(shì)，2B型纖維減少)。以上研究表明，無癥狀高膽固醇血癥患者肌肉活檢病理缺乏特異性改變，基于病理改變的診斷比例很低。然而，肌肉活檢仍然是篩查高膽固醇血癥的重要方法[26]。歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)合會(huì)提出，符合下列條件之一的無癥狀高膽固醇血癥患者，應(yīng)進(jìn)行肌肉活檢:(1)肌電圖異常(肌源性)；(2)血清CK水平≥正常上限的3倍；(3)患者年齡為

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無癥狀高膽固醇血癥患者的肌電圖一般無明顯變化。Dabby等人【25】總結(jié)了27例無癥狀高膽固醇血癥患者，其中19例肌電圖正常，7例有輕微改變，無自發(fā)產(chǎn)生活動(dòng)，1例偶發(fā)性肌束纖維顫動(dòng)，運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)作電位正常。但另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在100例無癥狀高膽固醇血癥患者中，有57例肌電圖異常，其中44例為無顫電位的肌源性改變，5例為神經(jīng)源性改變，1例為混合性改變[2]。肌電圖異常與活檢結(jié)果異常無內(nèi)在相關(guān)性，二者符合率僅為37.5%8.40例dysferlin基因突變患者的表型研究:非典型表型的高頻率[J]。Arch Neurol，2007，64: 1176-1182。。然而，對(duì)19例無癥狀高膽固醇血癥患者進(jìn)行了單纖維肌電圖研究，發(fā)現(xiàn)12例活檢結(jié)果異常的患者也存在單纖維肌電圖異常，提示單纖維肌電圖是無癥狀高膽固醇血癥患者的敏感檢查指標(biāo)11.洪道軍，安迪，蔣騰勇，等.結(jié)蛋白基因突變相關(guān)心肌病5個(gè)家系的臨床和遺傳特征[J]。中國心臟病學(xué)雜志，2010，38: 420-424。。

無癥狀高膽固醇血癥的治療和預(yù)后

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12.引用該論文王志平，王志平，王志平，王志平.《遺傳代謝病》，2007，30: 405。

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15.引用該論文王志平，王志平，王志平，王志平，王志平，王志平，王志平.Ann Neurol，2002，52: 237-239。

16.[1]潘圖亞-馬丁內(nèi)斯，納瓦羅·費(fèi)爾南德斯-巴爾布埃納，戈?duì)栺R茲-莫雷諾，等.體育鍛煉引起的兒童肌痛中肌腺苷酸脫氨酶缺乏[J].Rev Neurol，2004，39: 431-434。

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18.引用該論文王志平，王志平，王志平，王志平.BMJ案例代表，2008，2008: bcr0620080040。

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