先天性肌營養(yǎng)不良(CMD)是一組異質性強的常染色體隱性遺傳性肌肉疾病，表明原發(fā)性和進行性肌病發(fā)生在出生時或出生后幾個月內。肌肉病理表現(xiàn)為肌營養(yǎng)不良的特征性改變，即肌纖維大小不一，肌纖維小而圓，間質增生，但變形、壞死、再生的變化不如發(fā)病較晚的DMD明顯。根據(jù)受影響蛋白質的類型，目前有34種由基因定義的CMD形式，大致可分為三類。第一類是由編碼基底膜或細胞外基質蛋白或細胞外基質蛋白受體的基因突變引起的；第二類是由直接或間接參與糖基化途徑的基因突變引起，通常與神經元遷移缺陷有關。最不常見的形式是由編碼細胞內和核蛋白質的基因突變引起的。

本文對404例中國CMD患者的出生地進行了分析，發(fā)現(xiàn)這些患者來自全國各地，個人和地區(qū)之間沒有明顯的相關性。本文記錄了我國不同地區(qū)CMD的診斷能力和疾病管理情況，發(fā)現(xiàn)欠發(fā)達地區(qū)(西南、東北、西北)相對落后于發(fā)達地區(qū)(華北、華東、中南)。在120例確診的LAMA2相關CMD患者中，從首次住院到基因診斷的平均時間間隔為18.1個月(1個月至12年)。由于臨床資源和經濟條件較差，我國部分欠發(fā)達地區(qū)患者獲得及時診斷和疾病管理的機會較少，需要到發(fā)達地區(qū)醫(yī)院咨詢專家，導致惡性進展的可能性較高。

研究者設計了一個三階段研究，克服了診斷不足的潛在障礙，使研究盡可能準確地記錄了中國人群CMD的發(fā)生頻率。據(jù)估計，最高患病率為0.083/10萬(北京)，最低為0.017/10萬，遠低于發(fā)達國家的報告水平。然而，由于我國對CMD的診斷意識和疾病管理不完善，無法確定CMD的真實患病率和發(fā)病率。這些缺點只能通過病人登記、醫(yī)學教育和培訓、醫(yī)院間建立CMD網(wǎng)絡等有效機制來解決。

在本研究中，發(fā)現(xiàn)在中國CMD的發(fā)病率中，LAMA2相關(36.4%)是最常見的，其次是COL6相關(23.2%)和α-糖基化障礙(21.0%)。這一數(shù)據(jù)與亞洲其他地區(qū)不同，相反，它與歐洲早期的研究結果有些相似。在α-糖基化障礙中，最常見的表型是涉及多系統(tǒng)的腦結構和眼睛異常，這與認知障礙有關。這些表型在意大利和英國也是最常見的。根據(jù)歐洲分子遺傳學分析的經驗，結合WES技術調查我們未解決的病例，可能有助于許多患者發(fā)現(xiàn)可識別的致病突變。

目前國內兒童神經肌肉疾病研究中心通常采用NGS作為一線調查方法，而侵入性肌肉活檢則提供二線調查方法，患者初始基因檢測為陰性，有助于指導進一步調查。肌肉活檢還可以根據(jù)蛋白質水平驗證新變異體的致病性。雖然基因診斷有很大的優(yōu)勢，但仍有一些CMD患者尚未解決。有些人可能攜帶已知基因的變異，由于GC含量覆蓋率或外顯子1覆蓋率低而被忽略，所以基因的檢測需要桑格作為驗證；然而，一些變異可能有深度的非編碼變異，影響剪接、外顯子跳躍或延伸。因此，進一步的轉錄組測序是檢測和解釋這些變異的有意義的補充。在LAMA2相關的CMD患者中發(fā)現(xiàn)了致病性拷貝數(shù)變異，但NGS不能檢測到這種復雜的遺傳異常，因此需要MLPA檢測來檢測突變位點。隨著神經肌肉疾病新的遺傳原因的發(fā)現(xiàn)，我們也強調NGS數(shù)據(jù)的重新分析和正在進行的肌病檢測試劑盒的更新。

該研究是同類研究中樣本量最大、覆蓋面最廣的CMD研究。隨著經濟的快速發(fā)展，國內醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)蓬勃發(fā)展，罕見疾病的治療和研究也在不斷進步。希望在今后的研究中，可以完善全國CMD網(wǎng)絡，提高國內CMD的疾病診斷和管理水平。

我公司非常榮幸作為第三方檢測機構參與這項有意義的研究，我單位愿意協(xié)助更多的臨床教師進行相關疾病的研究，也希望為祖國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展做出貢獻。

引用

1.葛林，張成，王等。中國先天性肌營養(yǎng)不良癥。[J] .Clin. Genet。, 2019, 96: 207-215.

2.熊輝[1]，袁云[2]，吳奚如[1]。引用該論文王志平，王志平，王志平.中國兒科雜志，2005(12)。