引導(dǎo)閱讀

隨著肥胖、糖尿病和代謝綜合征的流行，普通成人非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的患病率高達3% ~ 6%，已成為肝硬化、肝細胞癌和肝移植日益重要的病因。

適度的飲食和/或體育鍛煉，一年可以減重7%以上，對NASH有治療作用。但大多數(shù)患者很難有效減肥，更難長期保持體重在理想范圍內(nèi)。即使做了減肥手術(shù)，也不能完全逆轉(zhuǎn)NASH。多達50%的纖維化NASH患者在減肥手術(shù)后沒有改善甚至惡化肝纖維化。因此，納什患者的肝損傷藥物治療非常重要。針對NASH不同致病途徑的2a期、2b期和3期臨床試驗是國內(nèi)外新藥研發(fā)的熱點和難點，傳統(tǒng)保肝抗炎藥物在NASH和肝纖維化治療中的作用和地位備受關(guān)注。

首先，納什的臨床試驗終點

非酒精性脂肪性肝病包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病及其相關(guān)的肝纖維化和肝硬化。單純性脂肪肝只需要改變生活方式的非藥物治療，而經(jīng)肝活檢證實的NASH，尤其是肝纖維化明顯、疑似NASH、肝纖維化晚期的患者，也需要在改變生活方式的同時進行藥物干預(yù)。到目前為止，納什的藥物治療研究主要集中在非酒精性脂肪性肝炎活動評分(NAS)定義的脂肪性肝炎的改善上。除了提高NASS評分，NASS組織學(xué)消退的證據(jù)也被認為是大多數(shù)NASS臨床試驗的重要基本終點。

非常重要的是要認識到，即使NAS評分確實為評估個體NASH組織學(xué)提供了一種有價值和可量化的評分方法，但程度評分仍然是主觀的。觀察者之間在NAS評估上的主觀差異，如肝細胞的氣球變性(NASH的一種重要病理表現(xiàn))，仍有待解決。此外，氣球膨脹作為一種獨立的病理表現(xiàn)并不是肝臟相關(guān)死亡率的獨立預(yù)測因子。因此，治療的終點必須是能夠反映肝臟相關(guān)死亡率的硬性結(jié)果指標。越來越多的證據(jù)表明，肝纖維化是預(yù)測死亡的最佳因素，并可能成為納什試驗臨床結(jié)果的最佳替代終點。

除了肝臟組織學(xué)改變外，NASH肝硬化患者的其他重要轉(zhuǎn)歸指標還包括肝靜脈壓力梯度(HVPG)的測量，這主要是由于肝硬化患者生存率下降與高于一定閾值的HVPG有關(guān)。雖然大家都想提高生存率，但是因為NASH自然病程長，而且這群人還有其他并發(fā)癥，所以會很難設(shè)計和實施能找到這個終點的測試。

雖然NASH組織學(xué)評估的價值是不可否認的，但肝活檢是侵入性的，不容易被患者接受。在臨床實踐中，重復(fù)肝活檢以評估肝損傷和纖維化的改善是不可行的。目前，一系列研究正在開發(fā)和驗證一套非侵入性方法來評估NASH纖維化并記錄其進展或逆轉(zhuǎn)。為了加強非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病新藥的研究和開發(fā)，有必要克服一系列挑戰(zhàn)，即這些治療終點是否可以以非侵入性的方式確定。

最后，除了可以預(yù)測死亡率的重要臨床指標之外，考慮能夠反映患者體驗的患者報告結(jié)果指標也非常重要。因此，在納什臨床試驗中，采用具體有效的方法研究疾病，如慢性肝病問卷(CLDQ)-非酒精性脂肪性肝病-納什，將具有重要意義。

二、NASH新藥研發(fā)現(xiàn)狀

隨著對非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機制研究的深入，胰島素抵抗、脂肪毒性、氧化應(yīng)激、免疫或細胞因子或線粒體功能的變化、細胞凋亡都參與了非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展。因此，針對這些發(fā)病機制的針對性干預(yù)是目前研究的熱點。目前，對這些治療靶點的探索處于不同的研究階段，但大多數(shù)研究僅側(cè)重于單靶點干預(yù)。針對NASH發(fā)病機制不同靶點的多種藥物聯(lián)合干預(yù)是未來的研究方向，治療靶點應(yīng)兼顧肝臟脂肪變性、炎癥、肝細胞損傷和纖維化的防治。

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去氧膽酸

辛酸(OCA)是法尼酯X受體(FXR)的激動劑，可改善胰島素敏感性，減少肝脂肪變性、炎癥和纖維化。在熊去氧膽酸治療NASH的2期臨床試驗中，治療組NAS評分下降2分的比例明顯高于安慰劑組，肝纖維化并未惡化。雖然治療組血脂異常加重，但他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用可降低治療組的血清LDL-C水平。該藥物正在進行的3期臨床試驗的研究對象是具有顯著肝纖維化的NASH和F3)。主要終點是肝纖維化改善而NAS評分不惡化或NASH消退而肝纖維化不惡化。次要終點多，觀察長期轉(zhuǎn)歸，從而客觀評價新藥的療效和安全性。

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埃拉貝特諾

埃拉貝特是過氧化物酶體增殖物激活受體-α和受體-δ的雙重受體激動劑。在elafibronor和安慰劑治療NASH的2b期臨床試驗的GOLDEN研究中，elafibronor(120毫克/天)治療一年可以緩解NASH，而不會使ITT人群的肝纖維化惡化，特別是在進行性NASH處于活動期的患者中。安拉貝特耐受性良好，可降低患者的心血管代謝風(fēng)險。治療組血清肌酐水平升高，停藥后恢復(fù)正常。正在進行的埃拉貝諾治療納什的三期臨床試驗(RESOLVE-IT)將研究的主要終點定義為納什回歸而不惡化肝纖維化，研究將繼續(xù)跟蹤長期結(jié)果，如全因死亡率和肝硬化和肝病的不良結(jié)果發(fā)生率。

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cenicrivic(CVC)

cenicrivic(CVC)是一種CCR2/CCR5趨化因子受體阻滯劑，可調(diào)節(jié)肝臟炎癥與肝纖維化的相互作用。在一項為期2年的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，289名成年NASH患者接受了CVC治療。第一年的初步結(jié)果顯示，CVC能改善肝纖維化程度而不加重NASH，且安全，主要副作用為疲勞(2.8%)和腹瀉(2.1%)。另一項NASH治療試驗側(cè)重于抑制肝臟脂質(zhì)從頭合成的酰基輔酶a羧化酶(ACC)抑制劑。初步研究表明，ACC抑制劑可降低血清ALT水平、肝臟彈性和磁共振成像對肝臟脂肪的定量。

許多新藥研發(fā)試圖在模型動物中逆轉(zhuǎn)NASH肝硬化。一旦一種藥物在臨床試驗中被證明是有效的，它將促進這一研究領(lǐng)域的快速進展。一直認為肝硬化是不可逆的，但發(fā)現(xiàn)治愈丙肝病毒感染或抑制乙肝病毒復(fù)制往往可以逆轉(zhuǎn)肝硬化。探索慢性肝炎肝纖維化肝損傷自愈能力的機制，可能會產(chǎn)生新的治療方法，從而改變包括NASH在內(nèi)的慢性肝病患者的自然史。

雖然全世界都很熱情，在NASH新藥的研發(fā)上投入巨資，但到目前為止，美國和歐盟的食品藥品監(jiān)督管理局還沒有批準NASH的治療方案。推測近期將把目前的研究成果用于臨床。鑒于肝纖維化是納什患者死亡的最強預(yù)測因子，臨床上迫切需要治療納什的新藥，尤其是預(yù)防和治療納什相關(guān)肝纖維化的新藥。目前所有正在進行的2b期或3期抗纖維化藥物的臨床試驗都需要肝活檢來確定肝纖維化的變化，這給臨床試驗的設(shè)計帶來了一些限制，如肝活檢的侵入性，使得在試驗過程中無法定期監(jiān)測肝組織學(xué)的變化。雖然肝活檢可以獲得大量的信息，但納什和肝纖維化分級方法不能普遍準確地預(yù)測預(yù)后。通過形態(tài)學(xué)測量對肝纖維化進行定量評價，可以提高對NASH患者預(yù)后的判斷能力。診斷為肝硬化后，肝臟膠原蛋白仍在積聚和增加。此時這種改變是標準病理評分法無法發(fā)現(xiàn)的，但通過形態(tài)學(xué)測量方法評估膠原含量，可以準確判斷肝纖維化的變化。

第三，現(xiàn)有藥物對納什的治療作用

美國肝病研究協(xié)會(AASLD)指南建議只有經(jīng)肝活檢確診的NASH患者才應(yīng)考慮藥物治療。目前，在非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病的臨床試驗中使用了幾種藥物，但由于隨機對照試驗的結(jié)果不一致和/或缺乏治療益處，不建議使用這些藥物。

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Gliclane藥物

醇溶蛋白可以上調(diào)脂聯(lián)素的表達，增加脂肪細胞的脂肪酸合成和攝取，從而減少肝臟和骨骼肌等器官的脂肪酸攝取。吡格列酮可改善NASH患者肝組織的脂肪改變、炎癥、氣球樣改變及NAS評分，達到NASH消退的目的，甚至改善肝纖維化。但如果血清ALT值降至正常，然后停藥，格列齊特的治療效果將無法維持，NASH將復(fù)發(fā)。此外，應(yīng)注意吡格列酮對體重增加、心力衰竭和可能的膀胱癌風(fēng)險的副作用。根據(jù)美國肝病研究協(xié)會最新的NAFLD指南，吡格列酮可以改善有無2型糖尿病的NASH患者的肝臟組織學(xué)病變，權(quán)衡患者的獲益和風(fēng)險后可以使用。此外，建議2型糖尿病患者在使用該藥物前進行肝活檢，以確定是否存在NASH。

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生育酚

維生素E是一種抗氧化劑，通過阻斷肝細胞固有的凋亡途徑，防止氧化應(yīng)激，從而預(yù)防肝損傷。根據(jù)PIVENS試驗，800IU/d維生素E可改善NASH患者的肝脂肪變性、炎癥、氣球樣變和NAS評分，實現(xiàn)NASH的消退。然而，長期使用維生素E可能與出血性中風(fēng)和前列腺癌的風(fēng)險增加有關(guān)。盡管如此，美國肝病研究協(xié)會的NAFLD指南建議將800IU/d維生素E用于經(jīng)肝活檢確診的非糖尿病NASH成人。指南還指出，不建議糖尿病患者、無肝活檢的非酒精性脂肪性肝病患者、納什肝硬化或原因不明的肝硬化患者使用維生素E。

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利拉魯肽

利拉魯肽是進食后分泌的GLP-1的長效激動劑。GLP-1由小腸和近端結(jié)腸的L細胞分泌，可刺激胰島β細胞分泌胰島素，減少肝臟葡萄糖生成，延長胃排泄時間，從而增加飽腹感，保護心臟。天然GLP-1的半衰期不到2分鐘，但合成GLP-1類似物利拉魯肽的半衰期可維持24小時。在2期臨床試驗中，每天皮下注射1.8毫克利拉魯肽可逆轉(zhuǎn)NASH并改善關(guān)鍵代謝風(fēng)險因素(BMI、血糖、HDL-C)，副作用(主要是腹瀉等胃腸道反應(yīng))極小，需要在3期臨床試驗中進一步驗證。

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保肝藥物

目前國內(nèi)廣泛使用的水飛薊素、雙環(huán)醇、多烯磷酰膽堿、甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧膽酸等藥物安全性較好，在藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝病患者中取得了較為確切的療效，但這些藥物對NASH、肝纖維化的治療效果需要通過嚴謹?shù)呐R床試驗來驗證。韓影等人報道，在改變生活方式和口服二甲雙胍的基礎(chǔ)上，雙環(huán)醇(25 mg，tid，po)在降低血清轉(zhuǎn)氨酶和改善非酒精性脂肪性肝病患者肝臟炎癥損傷方面優(yōu)于維生素E(100 mg，tid，po)。提示護肝消炎藥作為綜合治療的重要組成部分，可作為NASH的輔助治療。

總之，雖然NASH的臨床流行病學(xué)研究取得了很多突破，但目前NASH唯一有效的治療方法就是減肥。在NASH新藥研發(fā)領(lǐng)域，需要解決的關(guān)鍵問題之一是通過替代性肝活檢尋找一個能夠準確反映硬死結(jié)局的無創(chuàng)治療終點。到目前為止，關(guān)于納什臨床試驗的最佳治療終點有許多爭論。肝活檢是評價臨床試驗療效最常用的方法。雖然它是第二好的和侵入性的方法，NASH消退和/或肝纖維化的改善仍然是廣泛接受的治療終點?，F(xiàn)有的新藥臨床試驗主要集中在抗肝纖維化和治療NASH，兩種或兩種以上藥物聯(lián)合治療可能有更好的前景。在確定有效藥物或出現(xiàn)“特殊”新藥之前，臨床醫(yī)生應(yīng)加強對NASH患者代謝和心血管危險因素的體重管理和控制，合理應(yīng)用雙環(huán)醇等傳統(tǒng)保肝藥物，防止肝病進展，減少肝病致殘和死亡。