1.什么是批量發(fā)行？

批簽發(fā)是指國家藥品監(jiān)管部門為保證疫苗等生物制品的安全性和有效性，在每批產(chǎn)品上市前，由指定的藥品檢驗機構(gòu)進行檢驗、檢驗和簽發(fā)的監(jiān)督管理行為。這種做法是疫苗等生物制品國際監(jiān)管中的常見做法，被世界衛(wèi)生組織列為各國政府監(jiān)管疫苗生物制品的關(guān)鍵職能之一。自2001年12月起，我國批量發(fā)行了白喉、百日咳、破傷風(fēng)、卡介苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、麻疹疫苗、重組乙肝疫苗等五種計劃免疫疫苗。自2006年1月1日起，所有疫苗分批發(fā)放。2008年1月，所有血液制品已納入批量發(fā)放管理。與世界上其他疫苗生產(chǎn)國相比，我國疫苗的批量發(fā)行具有企業(yè)數(shù)量、疫苗品種、發(fā)行批次數(shù)量和受眾數(shù)量等諸多特點。批量發(fā)行任務(wù)很重。僅2016年，中國就批量發(fā)放疫苗51個品種、3590個批次、64628.5萬人。

2.《辦法》修訂的背景是什么？

自2004年7月實施現(xiàn)行《生物制品批量發(fā)放管理辦法》(以下簡稱《辦法》)以來，在規(guī)范企業(yè)生產(chǎn)、提高產(chǎn)品質(zhì)量、促進行業(yè)有序發(fā)展方面發(fā)揮了重要作用。然而，從近年來的實踐來看，隨著生物制品行業(yè)的快速發(fā)展和藥品監(jiān)管體制改革的深入，現(xiàn)行《辦法》的相關(guān)要求已不能完全適應(yīng)批量發(fā)行工作。主要問題如下:一是批量發(fā)放的抽樣主體、送樣責(zé)任、發(fā)放流程不詳細；二是總局、省局、檢驗部門和批簽發(fā)機構(gòu)的職責(zé)分工不明確；第三，任務(wù)時限不具體；第四，沒有規(guī)定緊急情況下疫苗批量發(fā)放的特殊處理。為了加強批量發(fā)行管理，總局于2016年開始修訂《辦法》。通過對國內(nèi)外生物制品生產(chǎn)企業(yè)、地方藥品監(jiān)管機構(gòu)、疾病預(yù)防控制機構(gòu)和行業(yè)組織等社會各界的深入調(diào)查和公開征求意見，并結(jié)合生物制品行業(yè)發(fā)展和監(jiān)管的實際，對《辦法》進行了再次修訂。本辦法已經(jīng)部長辦公會議審議通過，將于2018年2月1日起正式實施。

3.《辦法》主要修改了哪些內(nèi)容？

新《辦法》共分總則、批量發(fā)證機構(gòu)確定、批量發(fā)證申請、審查、檢驗發(fā)證、復(fù)審、信息披露、法律責(zé)任和補充規(guī)定八章，共49條，比現(xiàn)行《辦法》多12條。主要修改包括:

一是批量發(fā)放工作流程進一步細化。產(chǎn)品批量發(fā)行的申請程序得到細化和完善，增加了主動溝通、問題處理和風(fēng)險管理的處理要求，明確強調(diào)批量發(fā)行機構(gòu)在工作中應(yīng)積極開展現(xiàn)場核查。

二是進一步明確了批量發(fā)行相關(guān)單位的職責(zé)。明確總局、省局、中心檢驗所、驗證中心等批簽發(fā)機構(gòu)的職責(zé)，規(guī)定批簽發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險、企業(yè)生產(chǎn)缺陷甚至違法違規(guī)行為時各單位的工作銜接、處理原則和反饋方式，解決了批簽發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)重大產(chǎn)品缺陷后，因部門職責(zé)不明確導(dǎo)致處理滯后、被動響應(yīng)的問題。

三是批簽發(fā)申請人主體責(zé)任進一步強化。明確企業(yè)對批量發(fā)放產(chǎn)品的質(zhì)量和申請材料、記錄、數(shù)據(jù)的真實性負(fù)責(zé)；申報的批量發(fā)放數(shù)據(jù)必須由企業(yè)質(zhì)量授權(quán)人審核發(fā)放，并在質(zhì)量授權(quán)人等關(guān)鍵崗位人員變動時主動上報；企業(yè)應(yīng)主動說明申報批量產(chǎn)品所涉及的質(zhì)量、技術(shù)、監(jiān)督等方面的變化；同時明確企業(yè)要主動查找原因，分批召回銷毀產(chǎn)品。

四是批量發(fā)行時限進一步明確。明確規(guī)定批量發(fā)放時限的啟動、暫停、恢復(fù)、完成或終止等主要節(jié)點，增加突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處理、不可抗力等特殊情況下批量發(fā)放工作的處理要求。

五是批量發(fā)行機構(gòu)管理進一步加強。明確了批簽發(fā)機構(gòu)的申報程序、考核要求和權(quán)限，增加和加強了監(jiān)管部門和批簽發(fā)機構(gòu)或人員在未依法履行職責(zé)或失職時的法律責(zé)任。

六是批量發(fā)行透明度進一步提高。增加“第六章信息披露”一章，明確批量發(fā)行信息系統(tǒng)管理和信息披露的要求。公眾和批量發(fā)行申請人可以通過信息系統(tǒng)查詢已完成批量發(fā)行的產(chǎn)品(包括批量發(fā)行失敗的產(chǎn)品)的批量發(fā)行進度、發(fā)行結(jié)論和批量發(fā)行結(jié)論。

4.哪些產(chǎn)品需要批量發(fā)行？

根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》及其實施條例，中國食品藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱食品藥品監(jiān)督管理局)規(guī)定的疫苗制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑和其他生物制品，應(yīng)當(dāng)在每批產(chǎn)品上市銷售或者進口前通過批簽發(fā)審查。未批量發(fā)行的產(chǎn)品不得上市銷售或進口。

5.批量發(fā)行申請的主體和責(zé)任是什么？

批量發(fā)行申請人應(yīng)為持有藥品批準(zhǔn)證書的境內(nèi)外制藥企業(yè)。境外制藥企業(yè)應(yīng)授權(quán)其在中國的辦事處或企業(yè)法人代理批量發(fā)行。每批產(chǎn)品上市前，批量發(fā)行申請人應(yīng)主動申請批量發(fā)行，依法履行批量發(fā)行活動中的法律義務(wù)，保證申報批量發(fā)行產(chǎn)品的可靠質(zhì)量和申請材料、工藝記錄、檢驗數(shù)據(jù)、樣品的真實性。

6.批量發(fā)證機構(gòu)有哪些？批量發(fā)行的業(yè)務(wù)范圍是什么？

批簽發(fā)機構(gòu)及其負(fù)責(zé)批簽發(fā)的品種由食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)批簽發(fā)工作的需要和檢驗機構(gòu)的考核確定。目前，國內(nèi)批次檢驗機構(gòu)包括中國食品藥品監(jiān)督管理局研究院(以下簡稱中國藥品監(jiān)督管理局研究院)、北京市藥品監(jiān)督管理局研究所、上海市食品藥品監(jiān)督管理局研究所、廣東省藥品監(jiān)督管理局研究所、湖北省藥品監(jiān)督管理局檢驗研究所、四川省食品藥品監(jiān)督管理局研究所、吉林省藥品監(jiān)督管理局研究所、甘肅省藥品監(jiān)督管理局研究所。

對于疫苗批量發(fā)放，中心檢驗所可以自主發(fā)放所有疫苗品種。7個省級藥品檢驗機構(gòu)負(fù)責(zé)對指定地區(qū)企業(yè)疫苗產(chǎn)品無菌、異常毒性等指定項目進行檢驗，并將結(jié)果報送中國人民檢察院。除上述指定項目外，上海市藥品檢驗所自2013年4月9日起，可在指定區(qū)域內(nèi)獨立發(fā)放申請人分批申報的流感疫苗。

對于血液制品的批量簽發(fā)，中央檢驗所可以自主簽發(fā)所有血液制品，7家省級藥品檢驗機構(gòu)可以自主簽發(fā)指定地區(qū)企業(yè)的血液制品和從相應(yīng)轄區(qū)口岸進口的人血白蛋白制品。目前，用于血源篩查的體外診斷試劑由中央檢驗所分批發(fā)放。7家省級藥品檢驗機構(gòu)負(fù)責(zé)批量發(fā)放和管理:北京市藥品檢驗所:北京、天津、河北、山西、內(nèi)蒙古自治區(qū)上海市食品藥品檢驗所:上海、山東、江蘇、浙江吉林市藥品檢驗所:黑龍江、吉林、遼寧湖北省藥品監(jiān)督檢驗所:湖北、安徽、江西、河南廣東省藥品檢驗所:廣東、湖南、福建、海南四川省食品藥品檢驗所:重慶、四川、云南、貴州、 廣西壯族自治區(qū)、西藏自治區(qū)甘肅醫(yī)藥檢驗研究院:陜西、甘肅、寧夏回族自治區(qū)、青海、新疆維吾爾自治區(qū)

7.成為批量發(fā)行機構(gòu)需要滿足哪些條件？

根據(jù)批簽發(fā)工作需要，食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)及時公布新批簽發(fā)機構(gòu)和現(xiàn)有批簽發(fā)機構(gòu)擴大批簽發(fā)品種的選擇標(biāo)準(zhǔn)和條件。申請成為批量發(fā)證機構(gòu)的藥品檢驗機構(gòu)應(yīng)當(dāng)符合遴選標(biāo)準(zhǔn)和條件的要求，并通過中國人民檢察院的能力評估和考核。根據(jù)評估結(jié)果，食品藥品監(jiān)督管理總局確定由藥品檢驗機構(gòu)承擔(dān)相應(yīng)品種的批量簽發(fā)工作，或者為已設(shè)立的批量簽發(fā)機構(gòu)擴大品種的批量簽發(fā)范圍。

8.新批準(zhǔn)的生物制品如何申請批量發(fā)放？

首次申請批簽發(fā)新批準(zhǔn)生物制品前，批簽發(fā)申請人應(yīng)向中心檢驗機構(gòu)提交相關(guān)材料，并在批簽發(fā)信息管理系統(tǒng)中申請登記備案。如果相關(guān)信息符合要求，中央檢驗院將在10日內(nèi)完成申請品種在批量發(fā)行信息管理系統(tǒng)中的注冊確認(rèn)。企業(yè)和產(chǎn)品信息將輸入到批量發(fā)放系統(tǒng)中，系統(tǒng)將指定負(fù)責(zé)該產(chǎn)品批量發(fā)放的組織。批量發(fā)料申請人可以用鑰匙登錄批量發(fā)料系統(tǒng)，按要求在系統(tǒng)中填寫批量發(fā)料申請表，然后正式申請具體批量產(chǎn)品的批量發(fā)料。

9.如何批量發(fā)樣產(chǎn)品？

批量簽發(fā)申請人應(yīng)當(dāng)持《生物制品批量簽發(fā)申請表》向省級食品藥品監(jiān)督管理部門或者其指定的抽樣機構(gòu)提交抽樣申請，抽樣人員應(yīng)當(dāng)在5日內(nèi)組織現(xiàn)場抽樣，并對抽樣產(chǎn)品進行封存。批量發(fā)行申請人應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的條件下將密封樣本送交批量發(fā)行機構(gòu)進行批量發(fā)行登記，并按照本辦法第十五條和第十六條的規(guī)定提交批量發(fā)行申請材料。省級食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)組織本地區(qū)生產(chǎn)或進口的批簽發(fā)產(chǎn)品的抽樣工作，確定相對固定的抽樣機構(gòu)和人員并在批簽發(fā)機構(gòu)備案，定期對抽樣機構(gòu)和人員進行培訓(xùn)，并對抽樣工作進行監(jiān)督和指導(dǎo)。

10.批量發(fā)放的具體工作形式是什么？

《辦法》規(guī)定，批量發(fā)放可以通過數(shù)據(jù)審核的方式進行，也可以采用數(shù)據(jù)審核和抽查相結(jié)合的方式進行，并可以根據(jù)需要進行現(xiàn)場核查。生物制品批簽發(fā)的審查檢驗標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)是食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)，并符合《中華人民共和國藥典》的要求。批簽發(fā)機構(gòu)可以對藥典規(guī)定并經(jīng)總局批準(zhǔn)的注冊標(biāo)準(zhǔn)中的任何檢驗項目進行檢驗，也可以根據(jù)監(jiān)管工作的需要對其他具體項目進行檢驗。對于不同的品種，由中心檢驗所負(fù)責(zé)組織論證批簽發(fā)方式、檢驗項目和檢驗比例，各批簽發(fā)機構(gòu)按照確定的批簽發(fā)方式和檢驗要求進行檢驗。

11.批次檢驗項目和檢驗比例如何確定？

在特定品種的批量發(fā)行過程中，批量發(fā)行機構(gòu)可以根據(jù)該品種的技術(shù)成熟度和質(zhì)量控制以及之前的批量發(fā)行情況進行綜合評價，動態(tài)調(diào)整該品種的檢驗項目和檢驗頻次。批簽發(fā)產(chǎn)品出現(xiàn)不合格項后，批簽發(fā)機構(gòu)應(yīng)增加后續(xù)批產(chǎn)品相應(yīng)項的檢驗頻次。批簽發(fā)機構(gòu)應(yīng)根據(jù)批簽發(fā)申請人以往的質(zhì)量管理情況、相應(yīng)品種的工藝成熟度和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，對申報批簽發(fā)的產(chǎn)品進行不同比例的現(xiàn)場驗證，并可根據(jù)需要取樣檢驗。

12.所有物品都需要檢驗的情況有哪些？

有下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)按照注冊標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品的所有項目進行檢驗，連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)至少出具三批合格證明，方可對部分項目進行檢驗:

(一)經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，申請人新上市產(chǎn)品的批量發(fā)行；

(二)生產(chǎn)場地已經(jīng)變更并獲得批準(zhǔn)；

(三)生產(chǎn)工藝已變更并獲得批準(zhǔn)；

(四)產(chǎn)品連續(xù)兩年未申請批量發(fā)行；

(五)因違反有關(guān)法律法規(guī)，被責(zé)令停產(chǎn)后又被批準(zhǔn)恢復(fù)生產(chǎn)的；

(六)有信息表明相應(yīng)產(chǎn)品的質(zhì)量或者質(zhì)量控制可能存在潛在風(fēng)險；

(七)其他需要連續(xù)三批全部檢驗項目的情形。

13.你如何要求發(fā)證機構(gòu)的工作時限？

批簽發(fā)機構(gòu)應(yīng)當(dāng)在60日內(nèi)完成疫苗產(chǎn)品的批簽發(fā)，血源篩查用血液制品和體外診斷試劑的批簽發(fā)應(yīng)當(dāng)在35日內(nèi)完成。如需復(fù)檢，批簽發(fā)時限可延長檢驗項目的兩個檢驗周期，并通知批簽發(fā)申請人。因品種特點和檢驗項目需要延長批量簽發(fā)期限的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)中國人民檢察院審查確定后予以披露。需要注意的是，批量發(fā)料申請人的數(shù)據(jù)修正、現(xiàn)場驗證、現(xiàn)場檢查、技術(shù)評估的時間不包含在批量發(fā)料的工作時限內(nèi)。因不可抗力或者突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處理等原因，批簽發(fā)機構(gòu)未能在規(guī)定期限內(nèi)完成批簽發(fā)工作的，應(yīng)當(dāng)書面通知批簽發(fā)申請人批簽發(fā)延期的期限、原因和預(yù)計恢復(fù)時間。如確實難以完成，由中央檢驗院協(xié)同其他批量發(fā)證機構(gòu)承擔(dān)。

14.什么情況下產(chǎn)品不能批量發(fā)行？這些產(chǎn)品怎么處理？

有下列情形之一的，批簽發(fā)機構(gòu)不予簽發(fā)該批，向批簽發(fā)申請人簽發(fā)生物制品不予批準(zhǔn)通知書，并抄送批簽發(fā)申請人所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門:

(一)數(shù)據(jù)審核不符合要求；

(二)樣品檢驗不合格的；

(三)現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)違反良好制造規(guī)范，存在嚴(yán)重缺陷的；

(四)現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在系統(tǒng)性質(zhì)量風(fēng)險；

(五)批量發(fā)行申請人無正當(dāng)理由未在規(guī)定期限內(nèi)改正數(shù)據(jù)的；

(六)其他不符合法律法規(guī)要求的。

未批量發(fā)行的產(chǎn)品，由當(dāng)?shù)厥〖壥称匪幤繁O(jiān)督管理部門按照有關(guān)規(guī)定銷毀。進口生物制品應(yīng)當(dāng)在口岸所在地食品藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督下銷毀，或者退回境外生產(chǎn)企業(yè)。批簽發(fā)申請人應(yīng)當(dāng)同時向食品藥品監(jiān)督管理部門和相應(yīng)的批簽發(fā)機構(gòu)報告銷毀記錄。

15.批量發(fā)行的產(chǎn)品安全有效嗎？

批簽發(fā)是企業(yè)在完成產(chǎn)品生產(chǎn)并通過自檢后提交申請，由批簽發(fā)機構(gòu)進行審核和檢查的一種監(jiān)督管理行為。由于每一批產(chǎn)品都需要申報，而生物制品檢驗項目多、耗時長，為了保證產(chǎn)品能夠及時進入市場，滿足供應(yīng)，國際上普遍的做法是將數(shù)據(jù)審核與實驗室檢驗相結(jié)合，選擇部分批次進行檢驗，而不是由批簽發(fā)機構(gòu)對所有批次的產(chǎn)品進行復(fù)檢。所以批量發(fā)放是基于企業(yè)提交的申請材料和樣品的真實性和可靠性，有一定的局限性，不是保證產(chǎn)品質(zhì)量的唯一手段。產(chǎn)品分批次發(fā)放，即當(dāng)時送檢產(chǎn)品的申請材料和批次檢驗結(jié)果(如有)表明其生產(chǎn)合規(guī)，自檢合格，質(zhì)量控制指標(biāo)符合藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)，安全性和有效性得到保證。

企業(yè)產(chǎn)品批量發(fā)行后，從運輸、銷售、儲存到臨床使用的各個環(huán)節(jié)都要按照規(guī)定的要求進行操作。任何環(huán)節(jié)的任何問題都有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。甚至有時由于企業(yè)工藝或產(chǎn)品穩(wěn)定性的問題，產(chǎn)品效價在有效期前下降。因此，疫苗生物制品的管理是一個系統(tǒng)工程，批次發(fā)放、上市許可、上市后監(jiān)測、實驗室管理、生產(chǎn)銷售日常監(jiān)管、臨床試驗監(jiān)管共同構(gòu)成完整的國家疫苗管理體系。同時，生產(chǎn)企業(yè)作為產(chǎn)品質(zhì)量的第一責(zé)任人，應(yīng)承擔(dān)批量產(chǎn)品的全生命周期管理，對產(chǎn)品制造、銷售配送、不良反應(yīng)報告等承擔(dān)一切法律責(zé)任。

16.公眾如何查詢一批產(chǎn)品的批量發(fā)行結(jié)果？

批簽發(fā)機構(gòu)應(yīng)當(dāng)在對該機構(gòu)簽發(fā)的每批產(chǎn)品做出決定后7日內(nèi)，公開批簽發(fā)結(jié)論等信息。公眾可以根據(jù)疫苗名稱、批號和生產(chǎn)廠家名稱，在批次發(fā)放機構(gòu)網(wǎng)站上查詢批次產(chǎn)品是否合格。批量發(fā)行機構(gòu)也會披露批量發(fā)行失敗的批量信息。