基因組完整性的維持對(duì)所有生命都是必不可少的，尤其是對(duì)易患癌癥的長壽多細(xì)胞生物。DNA損傷以堿基修飾、鏈斷裂、鏈間交聯(lián)等形式發(fā)生。為了應(yīng)對(duì)各種類型的損傷，基因組進(jìn)化出了多種細(xì)胞防御機(jī)制，包括DNA修復(fù)和細(xì)胞周期檢查點(diǎn)過程。不同種類的DNA損傷有不同的途徑，所以細(xì)胞必須有一種方法來確定對(duì)給定的損傷使用哪種機(jī)制。這些要求意味著信號(hào)網(wǎng)絡(luò)不僅可以感知DNA損傷的存在，還可以接收特定的輸入信息，如損傷的化學(xué)性質(zhì)、細(xì)胞周期的時(shí)間、細(xì)胞的類型以及損傷在DNA上的位置。

Basc (BRCA1相關(guān)基因組監(jiān)視復(fù)合體)是BRCA 1(BRCA 1-癌易感性蛋白-1)的超復(fù)合體，是鑒定和修復(fù)DNA損傷的關(guān)鍵。該復(fù)合物包括腫瘤抑制和DNA損傷修復(fù)蛋白MSH2、MSH6、MLH1、ATM(共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥)、BLM(布魯姆綜合征)和rad50-mre11(減數(shù)分裂重組-11)-nbs1(奈梅亨破裂綜合征)復(fù)合物。此外，RFC(DNA復(fù)制因子-C)是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，可以促進(jìn)PCNA對(duì)DNA的裝載，也是BASC的一部分。

FA(Fanconi貧血)是遺傳異質(zhì)性的，有11個(gè)以上遺傳上不同的群體(FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCL)，每一個(gè)群體都是由不同基因的隱性突變引起的。其中五種蛋白質(zhì)(FANCA、FANCC、FANCE、FANCF和FANCG)被組裝成多亞基核復(fù)合體，這是激活FANCD2成為單個(gè)泛素化FANCD2(FANCD2-Ub)所必需的，然后將FANCD2靶向包括BRCA1、BRCA2和Rad51在內(nèi)的DNA修復(fù)病灶，這些DNA損傷激活了范科尼亞亞型D2蛋白的單泛素化，該蛋白靶向亞核病灶并與BRCA1和Rad51共定位。BRCA1是一種核磷酸蛋白，與人同源物Rad51和Rec51的Rad50-MRE11-NBS1復(fù)合物相互作用。在活細(xì)胞中，BRCA1主要以與BARD1 (BRCA1相關(guān)的環(huán)域-1)的異二聚體形式存在。BARD1參與BRCA1介導(dǎo)的腫瘤抑制。BRCA1-BARD1與響應(yīng)DNA損傷的DNA復(fù)制和修復(fù)因子共定位。BRCA1-BARD1異二聚體顯示出顯著的E3 Ub連接酶活性，BARD1無名指結(jié)構(gòu)域極大地增強(qiáng)了這種連接酶活性。ATM和ATR (ATM和Rad3相關(guān))激酶與對(duì)遺傳毒性應(yīng)激的反應(yīng)有關(guān)，也與輻射誘導(dǎo)的BRCA1磷酸化有關(guān)。一般ATM磷酸化chk2 (chk1檢查點(diǎn)homo)，然后磷酸化BRCA1。BRCA1的無名指結(jié)構(gòu)賦予其泛素連接酶活性。當(dāng)它與另一種蛋白質(zhì)BARD1 (BRCA1相關(guān)環(huán)結(jié)構(gòu)域-1)復(fù)合時(shí)，泛素連接酶活性顯著增強(qiáng)，這種腫瘤抑制蛋白在保護(hù)基因組完整性方面的作用是必要的。ATR和ATM激酶靶標(biāo)還包括修復(fù)酶，如Rad51、Chk1和Chk2。當(dāng)受到電離輻射刺激時(shí)，ATM磷酸化NBS1，導(dǎo)致FANCD2磷酸化，建立S期檢查點(diǎn)反應(yīng)。在對(duì)絲裂霉素C或羥基脲的反應(yīng)中，NBS1與MRE11-Rad50和FANCD2在細(xì)胞核中組裝。與ATM一樣，MRE11復(fù)合物是所有真核細(xì)胞中檢查點(diǎn)反應(yīng)和DNA修復(fù)反應(yīng)的重要上游調(diào)節(jié)劑。DNA損傷后，MRE11復(fù)合物與BRCA1在核病灶中組裝，調(diào)控同源重組修復(fù)。BRCA2通過促進(jìn)FA復(fù)合物組裝和FANCD2激活在該途徑中起上游作用，和/或通過向Rad51傳遞FA蛋白信號(hào)起下游作用。

BRCA1也與基因調(diào)控有關(guān)。可誘導(dǎo)GADD45，gadd 45是p53調(diào)控的應(yīng)激誘導(dǎo)基因，在DNA損傷反應(yīng)中起重要作用。BRCA1對(duì)GADD45啟動(dòng)子的激活是由位于GADD45啟動(dòng)子區(qū)的OCT1和CAAT基序介導(dǎo)的。BRCA1可以通過轉(zhuǎn)錄激活p21w f1/Cip1來觸發(fā)G1停滯。除了與全酶結(jié)合，BRCA1還可以與幾種不同的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，包括p53、Myc、STAT1和CtIP (CBP相互作用蛋白)。BRCA1和STAT1協(xié)同作用，差異激活I(lǐng)FN-γ靶基因子集的轉(zhuǎn)錄，并介導(dǎo)該細(xì)胞因子的生長抑制。BRCA1也優(yōu)先結(jié)合Rb(視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白)的高磷酸化形式。BRCA1的羧基末端區(qū)域是一個(gè)重要的功能域。CtIP與BRCA1羧基末端片段的殘基1602-1863特異性相互作用，但CtIP的確切功能仍不清楚。BRCA1的C末端結(jié)構(gòu)域(BRCT)激活轉(zhuǎn)錄并與RNA聚合酶全酶相互作用。BRCA1無名指與ATF1相關(guān)，ATF1是cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白/激活轉(zhuǎn)錄因子(CREB/ATF)家族成員，導(dǎo)致ATF 1靶基因轉(zhuǎn)錄激活，其中部分參與對(duì)DNA損傷的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答。通過同源重組修復(fù)DNA是由BRCA1相關(guān)的監(jiān)測復(fù)合物(BLM，MSH2-MSH6和MRE 11–rad 50–nbs 1)介導(dǎo)的。BRCA1可與BACH1和SWI/SNF形成復(fù)合物，介導(dǎo)染色質(zhì)重塑和同源重組。HDAC調(diào)節(jié)SWI/SNF-BRCA1復(fù)合物對(duì)DNA的作用。最后，BRCA1與Chk1和PLK1(波羅樣激酶-1)相互作用，可能通過GADD45調(diào)節(jié)G2/M和G1/S檢查點(diǎn)，從而將BRCA1與細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)聯(lián)系起來。

BRCA1是腫瘤抑制基因，與乳腺癌和卵巢癌的早發(fā)有關(guān)。腫瘤抑制基因BRCA1缺失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的染色體不穩(wěn)定。BRCA1還具有多種功能，包括雙鏈DNA斷裂修復(fù)、基因組監(jiān)測、轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、染色質(zhì)重塑、泛素連接和細(xì)胞周期檢查點(diǎn)阻斷。在細(xì)胞中，BRCA1功能的喪失導(dǎo)致自發(fā)的染色體斷裂和對(duì)DNA損傷的敏感性。這說明了BRCA1信號(hào)通路的重要性。

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參考文獻(xiàn):

轉(zhuǎn)載，投稿，商業(yè)合作業(yè)余_1988