華夏時報記者孫源 于玉金 北京報道

因11月12日的一篇自媒體文章，而遭上交所火速問詢的君實生物，科創(chuàng)板以及港股股價雙雙跳水，自12日開盤至13日15:00，科創(chuàng)板股價跌幅達(dá)9.98%，港股股價跌幅達(dá)6.88%。

對于君實生物核心產(chǎn)品PD-1特瑞普利單抗、研發(fā)團隊以及與禮來合作的中和抗體等方面遭遇的質(zhì)疑，君實生物對該問詢函的回復(fù)同樣迅速，君實生物相關(guān)負(fù)責(zé)人11月13日下午對《華夏時報》記者透露，公司在13日早上已向上交所遞交了對于問詢函的回復(fù)。13日深夜，君實生物發(fā)布了對上交所的回復(fù)公告。

對于該事件，君實生物還未等至上交所審核發(fā)布其回復(fù)函，便發(fā)布H股澄清公告及官方公眾號聲明。對已于向上交所遞交回復(fù)函的內(nèi)容是否比目前的兩則回應(yīng)信息更為詳細(xì)，對方回答：“詳細(xì)得多，所以也會作為我們的標(biāo)準(zhǔn)回復(fù)材料?！?/p>

97.7%不良反應(yīng)發(fā)生率高不高？

君實生物的特瑞普利單抗在2015年獲得原國家食藥監(jiān)局臨床批準(zhǔn)，并在2018年獲得國家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)上市用于治療黑色素瘤，為第一個獲批上市的國產(chǎn)抗PD-1單抗。

上交所指出，有微信公眾號發(fā)表文章稱，公司產(chǎn)品特瑞普利單克隆抗體注射液(拓益)“在技術(shù)評審的文件中，既沒有完成肝損害患者試驗、也沒有完成腎損害患者試驗，其所有不良反應(yīng)發(fā)生率為97.7%。有15.6%的患者因為不良反應(yīng)而永久停藥。”

上交所要求君實生物結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)，說明“所有不良發(fā)生率”的具體含義，核實前述報道是否屬實，并補充披露特瑞普利單克隆抗體注射液臨床試驗的進展情況；同時結(jié)合自身產(chǎn)品及市場中同類產(chǎn)品的相關(guān)實驗數(shù)據(jù)；并說明特瑞普利單克隆抗體注射液安全性和有效性。

在港股澄清公告中，君實生物羅列了旗下PD-1與其他國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品的不良反應(yīng)發(fā)生率的數(shù)據(jù)，對比來看，3家國產(chǎn)PD-1的安全性數(shù)據(jù)基本無差別。其中，君實生物的特瑞普利單抗所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為97.7%，三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為28.9%。信達(dá)生物的信迪利單抗所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為99%，三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為33.3%。恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為100%，三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為26.7%。

實際上，臨床試驗方案中，一級不良反應(yīng)如皮膚瘙癢、乏力、食欲下降均屬于不良反應(yīng)。對于肺炎、腹瀉或結(jié)腸炎等涉及3級以上的不良反應(yīng)，治療調(diào)整方案為永久停藥。君實生物在回復(fù)問詢函時表示，作為抗腫瘤藥物，一般都有較高的“所有不良反應(yīng)發(fā)生率”，其中更受臨床醫(yī) 生關(guān)注的為 3 級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率及與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā) 生率。

由于國產(chǎn)PD-1有適應(yīng)癥上的差異，君實生物還以同適應(yīng)癥的國際進口PD-1資料進行了對比。在黑色素瘤的療效上，特瑞普利單抗客觀緩解率為17.3%，進口的默沙東帕博利珠單抗為16.7%，疾病控制率上，特瑞普利單抗為57.5%，帕博利珠單抗為38.2%，中位生存期特瑞普利單抗為22.2月，帕博利珠單抗為12.1月，12個月總生存率特瑞普利單抗為67.3%，帕博利珠單抗為50.6%。

君實生物同時解釋，由于各公司臨床試驗是在不同腫瘤患者人群和不同條件下進行的，不同臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較。此外基于單臂單藥的匯總安全性數(shù)據(jù)也會受到晚期惡性腫瘤自身和既往伴隨用藥的混雜因素影響，因此也不能直接比較。

對于拓益新適應(yīng)癥的開發(fā)仍在進行中。7月份，特瑞普利單抗治療鼻咽癌、尿路上皮癌的兩項新適應(yīng)癥上市申請獲藥監(jiān)局優(yōu)先審評，成為全球首個抗PD-1單抗治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的新藥上市申請。目前，特瑞普利單抗正在全球開展超過30個單藥治療及聯(lián)合治療的臨床試驗。中信建投研報預(yù)計，君實生物在2021年、2022年將有多個新適應(yīng)癥上市申請，持續(xù)擴大特瑞普利單抗的適用范圍。

PD-1賽道的“有條件批準(zhǔn)”

“既沒有完成肝損害患者試驗、也沒有完成腎損害患者試驗”又作何解釋？君實生物回復(fù)上交所問詢表示：“從臨床試驗患者安全風(fēng)險控制角度，中重度肝功能和/或腎功能異?；颊咴谂R床試驗中不符合入組標(biāo)準(zhǔn)而沒有入組臨床試驗，就如乳腺癌的臨床研究中一般都排除了男性乳腺癌患者?！薄度A夏時報》記者查詢，君實生物已在特瑞普利單抗注射液說明書中描述了包括肝腎損傷相關(guān)的副作用風(fēng)險，提示產(chǎn)品在中度或重度肝、腎功能損傷患者中使用的安全性和有效性尚未建立，不推薦用于中、重度肝、腎功能損傷的患者。

君實生物表示，此類患者已作為重要的缺失患者人群納入本品上市后風(fēng)險管理計劃，強調(diào)臨床醫(yī)生在上市后真實世界使用本品時應(yīng)根據(jù)個例患者的實際情況，注意對肝腎功能不全患者的監(jiān)測和管理，同時嚴(yán)格按《說明書》執(zhí)行免疫相關(guān)器官毒性管理指南。

而拓益的快速上市，得益于“有條件批準(zhǔn)上市”的制度。

君實生物回復(fù)上交所表示，申請有條件批準(zhǔn)的新藥應(yīng)該是擬用于預(yù)防或治療嚴(yán)重疾病或降低疾病進展至更嚴(yán)重程度的藥品，包括治療罕見病的藥品。目標(biāo)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療手段應(yīng)具有未被滿足的臨床需求。特瑞普利單抗在進行新藥申請時，國內(nèi)并無針對既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的抗PD-1單抗獲批，且特瑞普利單抗與既有療法相比對疾病的嚴(yán)重結(jié)果有明顯改善作用，屬于針對治療嚴(yán)重疾病或降低疾病進展至更嚴(yán)重程度且具有未被滿足臨床需求的藥品，符合有條件批準(zhǔn)的相關(guān)條件。

在國內(nèi)，除君實生物以外，信達(dá)生物的信迪利單抗、恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗等國產(chǎn)PD-1企業(yè)均是在完成I至II期的早期臨床試驗后即獲得有條件批準(zhǔn)上市，上市后再向藥監(jiān)部門補充進行III期臨床試驗，并對現(xiàn)有試驗進行繼續(xù)研究，目的是為了實現(xiàn)國產(chǎn)品種的盡快上市。行業(yè)人士指出，對于強效的抗腫瘤藥物來說，其發(fā)生不良反應(yīng)幾乎不可避免，尤其是對于面臨死亡威脅的癌癥晚期病人來說，其對于療效的需求遠(yuǎn)超副作用的風(fēng)險。

不只是中國，美國FDA審批“孤兒藥”認(rèn)定也遵循此原則。所以，憑借現(xiàn)有的臨床試驗數(shù)據(jù)，拓益也得到了FDA的認(rèn)可?！敖衲辏厝鹌绽麊慰乖陴つず谏亓?、鼻咽癌、軟組織肉瘤治療領(lǐng)域獲得美國FDA授予的3項孤兒藥認(rèn)定。特瑞普利單抗治療鼻咽癌獲得了美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定。特瑞普利單抗也是中國第一個獲得美國FDA突破性療法認(rèn)定的自主研發(fā)抗PD-1單抗?！本龑嵣?3日在公眾號聲明中表示。

經(jīng)記者向藥學(xué)專業(yè)人士咨詢得知，對于有條件批準(zhǔn)上市的藥物，因為其在Ⅱ期臨床使用了替代終點指標(biāo)，并不一定能真正驗證臨床的真實療效，對于疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測作用尚需進一步觀察探索，所以在臨床實踐中還需繼續(xù)觀察遠(yuǎn)期療效及疾病轉(zhuǎn)歸等。

如何確保上市后企業(yè)在規(guī)定時間內(nèi)按要求完成III期確證性臨床，而不是撒手不管？按照規(guī)定，對于使用早期臨床試驗數(shù)據(jù)申請有條件批準(zhǔn)上市的藥品，都會要求申請人應(yīng)在申請上市許可時提交承諾的上市后確證性臨床研究計劃和方案以及完成期限、上市后風(fēng)險控制計劃等，否則會面臨注銷有條件批準(zhǔn)藥品的藥品注冊證書的嚴(yán)厲處罰。

同時，巨大的臨床需求前，是國產(chǎn)PD-1相對進口藥更加可及的價格，這也進一步擴大了患者對于該藥品有條件批準(zhǔn)上市的呼聲。君實生物的PD-1拓益上市前，國內(nèi)患者只有默沙東和百時美施貴寶的兩款進口產(chǎn)品上市，費用高昂?！盀榱俗畲蟪潭葷M足中國患者的可及性，公司將特瑞普利單抗的上市價格定位在同類產(chǎn)品海外定價的1/6水平。”君實生物在聲明中表示。

如今，君實生物拓益的III期補充臨床試驗正在進行中，公司表示，在特瑞普利單抗有條件獲批時已就要求的確證性臨床試驗方案與監(jiān)管機構(gòu)達(dá)成一致意見并開始實施，即一項考察JS001對比達(dá)卡巴嗪一線治療不可切除的或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤的隨機、對照、多中心、III期臨床研究。公司表示，需要在五年有效期內(nèi)完成上述確證性臨床試驗。由于新冠疫情影響病人入組速度，且黑色素瘤在中國屬于小適應(yīng)癥，發(fā)病率低，根據(jù)目前的臨床進展情況，公司預(yù)計爭取將于2021年底前完成該臨床試驗。

此外，關(guān)于自媒體對其新冠中和抗體JS016相關(guān)海外臨床試驗被禮來停止的質(zhì)疑，根據(jù)禮來此前的對外解釋與君實生物今日的澄清，該自媒體所言被暫停的試驗，是評估LY-CoV555聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對比安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的III期臨床試驗，而該自媒體將其中的瑞德西韋錯指為JS016，JS016的相關(guān)臨床試驗進展并未停止。

責(zé)任編輯：黃興利 主編：寒豐