吲哚青綠(ICG)可用于評估肝臟儲備功能、肝切除術(shù)中熒光成像導(dǎo)航技術(shù)、前哨淋巴結(jié)活檢、膽道成像、組織血液灌注評估以及靶向治療的中介。事實上，ICG最重要的作用是評估肝臟儲備功能。

作者是王力軍

資料來源:北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽外科

如今，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)切除已成為根治性治療的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，由于腫瘤的數(shù)量和大小，肝轉(zhuǎn)移的初始可切除比例小于20%。從腫瘤學(xué)的角度來看，大量結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者需要術(shù)前化療。對于接受過化療的患者，需要進(jìn)一步評估化療所致肝損傷的嚴(yán)重程度及其對圍手術(shù)期安全性的影響。

在本課題中，我將介紹ICG試驗在腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)前化療評估中的作用。

一個

ICG試驗反映肝臟儲備功能的原理

靜脈注射ICG后，血漿白蛋白，α，？脂蛋白結(jié)合，隨著肝血流進(jìn)入肝竇，被肝細(xì)胞快速有效地吸收，然后從肝細(xì)胞以游離形式分泌到膽汁中。與膽紅素代謝不同，ICG代謝沒有腸肝循環(huán)。在體內(nèi)，ICG被具有一級動力學(xué)的肝細(xì)胞消除，即被指數(shù)函數(shù)衰減。連續(xù)測量可以描繪出血中ICG濃度的曲線，該曲線最初顯示接近直線的下降，并在15分鐘后逐漸趨于平坦。因此，臨床上通常使用ICG 15分鐘滯留率(ICG-R15)來反映肝臟排泄功能和儲備功能。一般來說，ICG-r15

圖1。上圖中肝小葉的結(jié)構(gòu)和功能可能導(dǎo)致ICG異常

二

化療后肝損傷的分類

對于肝轉(zhuǎn)移患者，化療所致肝損傷的發(fā)生率與化療周期、化療方案、BMI等因素密切相關(guān)，其真實發(fā)生率難以獲得。文獻(xiàn)報道發(fā)生率在30 ~ 40%左右，但不同中心不同患者肝損傷嚴(yán)重程度不同，結(jié)論不能一概而論。

一般來說，腸癌肝轉(zhuǎn)移化療相關(guān)的損傷有三種類型。其中奧沙利鉑可引起肝竇阻塞綜合征(SOS)，表現(xiàn)為肝竇擴(kuò)張充血、靜脈纖維化和閉塞。5-FU可導(dǎo)致肝脂肪變性，現(xiàn)已被歸類為非酒精性脂肪性肝病。非酒精性脂肪肝的共同特點是肝細(xì)胞腫脹、不良脂質(zhì)體形成和糖原合成障礙。非酒精性脂肪性肝炎(Nash)是一種嚴(yán)重的非酒精性脂肪性肝病，其特征是嚴(yán)重的肝臟脂肪變性、肝臟炎性細(xì)胞浸潤和肝細(xì)胞的氣球樣變性。文獻(xiàn)報道伊立替康可能與這種類型的化療損傷有關(guān)。

圖2。上圖是SOS，下圖C是單純性肝脂肪變性，d是脂肪性肝炎。

三

ICG異常與化療性肝損傷的關(guān)系

從臨床角度來看，由于肝臟儲備功能強(qiáng)大，對于以前沒有接受過化療的普通人來說，絕大多數(shù)ICG-R15值都在正常范圍內(nèi)(重度肥胖或其他肝病除外)。與肝硬化等永久性肝小葉損傷相比，化療引起的肝損傷是一個動態(tài)過程，有些損傷是可逆的，因此對這一部分的研究存在爭議。

彼得-邁克爾·克里格分析了該中心101名CRLM患者的數(shù)據(jù)?；熃M平均ICG-R15為7.3%，非化療組為3.5%?；熃M每分鐘ICG清除率為19.3%，低于非化療組的23.4%。

成田正人分析了中心98例患者的資料，其中ICG-r15 > 10%組50例，其中術(shù)前化療比例高達(dá)90%；ICG-R15 & lt；10%組48例，其中術(shù)前化療率為72.9%，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異。這些結(jié)果表明術(shù)前化療可能導(dǎo)致ICG-R15升高。

當(dāng)然，也有研究沒有明顯不同。根據(jù)Kiyokazu Hiwatashi的研究，化療組患者的平均ICG-R15為9.77%，而非化療組為8.68%。兩組無顯著性差異。

四

ICG異常與化療引起的肝損傷的嚴(yán)重程度相符嗎？

先前的研究表明肝硬化患者的正弦毛細(xì)血管化與ICG增加有關(guān)。然而，CD34分子在異常的肝竇上皮細(xì)胞中表達(dá)。

成田正夫在他的研究中試圖探索ICG價值增加的可能機(jī)制。結(jié)果顯示，98例患者中，38例出現(xiàn)SOS，其中28例ICG升高，10例ICG正常，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有人認(rèn)為，緊急呼救與ICG增加有關(guān)。ICG升高組CD34分子表達(dá)明顯高于ICG正常組(81.2 vs.32.3x10^4像素)。進(jìn)一步的亞組分析顯示，SOS評分為0、1、2和3的患者ICG-R15平均值分別為9.1%、10.2%、13.0%和23.2%，CD34分子的表達(dá)也逐漸增加。提示ICG-R15與SOS評分顯著相關(guān)，且隨著SOS評分的增加，CD34和ICG-R15的表達(dá)增加。

然而，ICG和經(jīng)病理學(xué)證實的化療誘導(dǎo)的肝損傷之間的一致性尚未在其他研究中得到證實。

本研究納入了94例接受肝切除術(shù)的CRLM患者的臨床病理資料，并對所有患者進(jìn)行術(shù)前化療，以評估ICG-R15與病理評分的關(guān)系。其中Si(竇鈉醛注射液)分為0分(無)和1 ~ 3分(輕中度至重度)，SH(脂肪性肝炎)根據(jù)NAFLD評分分為0 ~ 5分。結(jié)果陰性組和陽性組術(shù)前ICG-R15值無顯著性差異，無論是SI還是SH。同樣，在相關(guān)性分析中，術(shù)前ICG-R15與SI病理評分無強(qiáng)相關(guān)性，ICG-R15與NAFLD評分無相關(guān)性。在Takeshi Takamoto的研究中，異常ICG值與化療引起的肝損傷程度不完全匹配。

對上述爭議的分析可能是由于納入案例的選擇性。從安全性的角度來看，ICG明顯異常(如>:30%)的患者，由于圍手術(shù)期肝功能異常或死亡風(fēng)險高，可能不會接受手術(shù)，因此這部分高危人群的數(shù)據(jù)缺失，因此在這一類別中的分析可能不會得到積極的差異。

五

ICG異常會影響運(yùn)營安全嗎？

雖然ICG-R15指數(shù)與化療所致肝損傷的嚴(yán)重程度無明顯匹配，但許多回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ICG指數(shù)的異常與圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。

在彼得-邁克爾·克里格的研究中，ICG-R15升高組術(shù)后平均住院時間為10.6天，而ICG-R15正常組為7.9天。前者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為39.1%，后者僅為12.8%。在鎖骨下動脈三期和四期術(shù)后并發(fā)癥中，ICG異常組的比例也較高。結(jié)果表明，ICG試驗有助于確定新輔助化療后患者的肝損傷，并評估肝切除術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險。

Kiyokazu Hiwatashi的研究還發(fā)現(xiàn)，ICG R-15值的增加是肝切除術(shù)后和多周期化療(>:6個周期)后并發(fā)癥的預(yù)測因子，是肝功能損害的預(yù)測因子。

Hiroshi Nakano發(fā)現(xiàn)術(shù)前奧沙利鉑化療≥6個周期且AST >: 36IU/L和ICG-r15 >: 10%是肝竇阻塞綜合征的高危因素，進(jìn)一步導(dǎo)致并發(fā)癥增加和住院時間延長。

然而，小森弘治的研究發(fā)現(xiàn)，盡管術(shù)前FOLFOX方案化療可導(dǎo)致肝功能下降，但不會增加圍手術(shù)期并發(fā)癥和死亡率。

由于影響肝切除術(shù)后并發(fā)癥的因素不僅有肝臟儲備功能，還有手術(shù)技術(shù)、圍手術(shù)期處理等因素，ICG試驗是幫助評估肝切除術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險的重要方法，但不是唯一的因素。

六

ICG異常可以恢復(fù)嗎？

對于同一個病人，ICG值在治療過程中并不是一成不變的，有時甚至波動很大。下面是Makuuchi的一篇經(jīng)典文章，旨在探討術(shù)前采用folffox/FOLFIRI方案化療的患者，其ICG-R15的變化與化療周期及間歇時間的關(guān)系。結(jié)果表明:

圖例:在整個患者組中，與化療后0-2周相比，ICG R15的平均值隨著停止化療后間隔時間的延長而增加(2-4w，4-8w和>:8w)逐漸降低(P

圖例:對21例患者進(jìn)行多次復(fù)測，結(jié)果顯示隨著化療間隔時間的延長，ICG 15的平均值從17.7%下降到11.6%(P = 0.001)，在最初的ICG 15 >中觀察到:可觀察到10%的患者。這一結(jié)果表明，經(jīng)過6個多周期的化療后，ICG的增加可以通過“等待”策略得到一定程度的恢復(fù)。

七

總結(jié)

ICG試驗是評價肝臟儲備功能的重要方法，為化療患者的肝功能指標(biāo)提供了科學(xué)、定量的監(jiān)測方法，為手術(shù)決策、治療時機(jī)和圍手術(shù)期風(fēng)險評估提供了選擇依據(jù)。但由于化療后肝損傷的程度和過程是動態(tài)變化的，臨床實踐中沒有公認(rèn)的、量化的流程圖來指導(dǎo)大腸癌患者化療后ICG指數(shù)、肝切除耐受度與并發(fā)癥發(fā)生率的關(guān)系，這也是今后該領(lǐng)域的熱點和難點！