1921年,加拿大多倫多四人組發(fā)現(xiàn)并純化了胰島素,其中包括圖中的班廷(右)和他的助手貝斯特(左)、生理學(xué)家麥克勞德和生物化學(xué)家科立。
1923年,班廷與麥克勞德因發(fā)現(xiàn)和開發(fā)胰島素共同獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。圖源:in引 言
在胰島素發(fā)現(xiàn)之前,身患糖尿病的患者只能接受無效的饑餓治療。這意味著,病人在一到兩年內(nèi),就會(huì)陷入昏迷或死亡。
1921年,加拿大 “多倫多四人組” 發(fā)現(xiàn)胰島素,這無疑是人類醫(yī)學(xué)史上最偉大的時(shí)刻之一。人類首次為糖尿病患者找到了一種有效的治療方法,使病人在短短幾周內(nèi)就能恢復(fù)活力。在疾病治療史上,實(shí)現(xiàn)如此驚人的飛躍,可以說是空前絕后的。
胰島素發(fā)現(xiàn)的歷程堪稱傳奇,飽含著科研工作者追求科學(xué)的情懷,人性的光輝與力量,同時(shí)也交織著人物間的夙怨?fàn)巿?zhí)。這在某種程度上,反映了全人類對(duì)榮譽(yù)、地位和金錢的追逐。
這段富有傳奇色彩的故事,被各種版本演繹,甚至被搬上熒屏。隨著最后一位當(dāng)事人的離世,各方資料的公開,真相也逐漸浮出水面。
撰文 | 瑾 巖
責(zé)編 | 黎潤紅 戴 威
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第一幕
偉大的想法,人物沖突的伏筆
男一號(hào)班廷
按人物出場先后順序,先介紹一號(hào)男主角。
班廷(Frederick Grant Banting,1891–1941)出生在加拿大安大略省的一個(gè)鄉(xiāng)村,并在當(dāng)?shù)厣狭烁咧?,后進(jìn)入多倫多大學(xué)。第一次世界大戰(zhàn)爆發(fā),醫(yī)學(xué)院的班廷與很多同學(xué)一起匆匆地完成了學(xué)業(yè),1916年12月獲得醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位的第二天,就被派往戰(zhàn)場救助傷員。
1919年春天,戰(zhàn)爭終于結(jié)束,班廷從法國戰(zhàn)場返回加拿大。解鎖胰島素的鑰匙,也跟隨這個(gè)年輕人的腳步,即將在遠(yuǎn)離戰(zhàn)火的加拿大被發(fā)掘。
回到多倫多后,班廷的日子并不好過。先是學(xué)習(xí)骨科,成為了多倫多兒童醫(yī)院的住院醫(yī),但無法留在醫(yī)院工作。為了養(yǎng)家糊口,他在一個(gè)邊遠(yuǎn)的小鎮(zhèn)開了個(gè)診所,慘淡經(jīng)營。幾經(jīng)波折,在當(dāng)?shù)卮髮W(xué)(今西安大略大學(xué))謀得一份兼職工作:教授解剖和生理學(xué)。
至此,根本沒有任何跡象顯示班廷會(huì)與胰島素產(chǎn)生聯(lián)系。此前,班廷從未關(guān)注胰腺,也沒有進(jìn)行相關(guān)的研究。另外,由于戰(zhàn)爭原因,班廷并未受到完整的醫(yī)學(xué)訓(xùn)練,他的醫(yī)學(xué)知識(shí)儲(chǔ)備和科研經(jīng)驗(yàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)談不上充分,在資深的專業(yè)人士眼中甚至是膚淺的。但是,這或許成就了他,發(fā)現(xiàn)胰島素顯然需要這種無所畏懼的精神,這在他日后的研究工作中,體現(xiàn)得淋漓盡致。
1922年,年輕的班廷。圖源:in
尋找胰島素,人類在黑暗中已摸索太久
1920年10月30日晚上,班廷在備課胰腺部分時(shí),注意到明尼蘇達(dá)大學(xué)摩西·巴倫(Moses Barron)的一篇文章 “朗格爾漢斯島與糖尿病的關(guān)系,胰腺結(jié)石癥案例特別參考”。大概講的是,在進(jìn)行常規(guī)尸檢時(shí),巴倫遇到了罕見的胰腺結(jié)石形成案例。更為少有的是,石頭完全阻塞了主胰管,所有的腺泡細(xì)胞都變性(萎縮)消失了,但是大多數(shù)胰島細(xì)胞都完整存活了下來。巴倫指出,這些現(xiàn)象與實(shí)驗(yàn)結(jié)扎胰管的觀察結(jié)果相似。
這些胰島細(xì)胞有何特異之處?其實(shí),這篇文章已經(jīng)走在了揭示真理的路上。在此之前,人類為了尋找糖尿病的治療方法,已經(jīng)在黑暗中摸索了太久,但是受到時(shí)代、認(rèn)知、科技等一系列因素的制約,對(duì)這種奇怪的疾病依然知之甚少。
糖尿病是一種相當(dāng)恐怖的疾病,病人消瘦、尿糖、干渴、爛足、失明……沒有有效的治療方法,患上糖尿病就無異于慢性死亡。為了對(duì)付這種病,西方國家采用 “饑餓療法”,通過極端的飲食限制來降低患者的血糖水平,但這種方法是極其痛苦的,病人被餓到皮包骨頭,也就能延續(xù)幾個(gè)月的生命。
最早有關(guān)胰島的記錄要追溯到1869年,德國醫(yī)學(xué)生保羅·朗格爾漢斯首次描述了這些 “小島”。
1890年,德國醫(yī)學(xué)家馮·梅林和奧斯卡·明可夫斯基通過手術(shù)切除了狗的整個(gè)胰腺,觀察到了嚴(yán)重糖尿病癥狀,之后狗因?yàn)橥Y和昏迷而死。這是糖尿病可能起源于胰腺的第一個(gè)實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
也許是人們太想找到糖尿病的有效治療方法,在沒有確定胰島分泌物之前,比利時(shí)醫(yī)師吉恩·邁爾(Jean de Meyer )在1909年便早早提出了“胰島素”的名字。
此后十年間,無數(shù)的科學(xué)家投身其中,試圖從胰島中分離出可以治療糖尿病的物質(zhì),大都折戟沉沙。期間,不知又有多少人被糖尿病奪走了生命。
終于迎來希望的曙光是在1916年,羅馬尼亞生理學(xué)家保羅斯庫(Nicolae Constantin Paulescu)成功開發(fā)了一種胰腺水提取物,能夠降低糖尿病狗的血糖水平。他曾發(fā)表四篇論文,并指出注射胰腺提取物具有 “血糖驟降” 等副作用。1923年,班廷獲得諾貝爾獎(jiǎng)時(shí),保羅斯庫曾向諾貝爾委員會(huì)申訴,他是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)胰島素的人。此外,還有幾位科學(xué)家也申訴其發(fā)現(xiàn)的優(yōu)先性,在此不一一贅述。
總之,所有這些較早的嘗試都制備了胰腺提取物,應(yīng)用在狗或人中,引起了副作用。然而后來的 “多倫多四人組” 不僅發(fā)現(xiàn)提取物存在的副作用,也找到了應(yīng)對(duì)副作用的方法,直到他們純化出胰島素為止。
當(dāng)然,這是后話,我們且將視線拉回1920年的那個(gè)幸運(yùn)女神降臨的夜晚。
半夜冒出的靈感
睡不著覺的班廷,一直琢磨他看到的那篇文章,大約在后半夜兩點(diǎn),他靈光閃現(xiàn),在紙上簡單記錄:
“糖尿病,結(jié)扎狗的胰管,讓狗活著直到腺泡退化剩下胰島,嘗試分離出內(nèi)部分泌物以緩解糖尿?!?/p>
不難理解,班廷的想法就是結(jié)扎導(dǎo)管,讓腺泡細(xì)胞變性,以此避免多種酶對(duì)胰島細(xì)胞分泌物的破壞,從而獲得胰島內(nèi)分泌物。
事實(shí)上,班廷的想法并不新鮮,也不完全正確。因?yàn)橐认俚南副仨氃谀c中被激活,才能發(fā)揮破壞作用。當(dāng)時(shí)很多與班廷類似思路的研究都能制備出降血糖/尿糖的胰腺提取物,但是通常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用,如發(fā)燒和膿腫,然后試驗(yàn)被迫流產(chǎn)。
由于背景薄弱,班廷并沒有閱讀過這些文獻(xiàn)資料。后來,他不止一次地承認(rèn),如果他在開始研究之前已經(jīng)完全了解文獻(xiàn),那么他可能永遠(yuǎn)都不會(huì)開始,“太多的文獻(xiàn)閱讀是不可取的…… 因?yàn)橛^點(diǎn)多樣、思想混亂”,班廷后來曾這樣說。
班廷按捺不住內(nèi)心的激動(dòng)。1920年的一天,班廷跑去把想法告訴了米勒主任。
米勒建議他去多倫多大學(xué)找約翰·麥克勞德(John James Rickard Macleod,1876-1935)教授。麥克勞德所領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室是當(dāng)時(shí)一流的實(shí)驗(yàn)室,里面有班廷研究需要的所有設(shè)備和條件。
始料未及的是,班廷此去,竟然真的解開了驚天謎題,并且一生的夙怨,都和麥克勞德糾纏在了一起。
第二幕
成功的曙光,人物矛盾顯現(xiàn)
此時(shí),二號(hào)男主角,多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系主任麥克勞德出場。
麥克勞德是糖代謝領(lǐng)域的權(quán)威。他在美國西儲(chǔ)大學(xué)擔(dān)任了十五年的教授后,1918年來到多倫多。當(dāng)時(shí),麥克勞德認(rèn)為糖尿病源于肝糖原形成和儲(chǔ)存的失敗,從而導(dǎo)致血糖升高。雖然他不否認(rèn)胰腺分泌物的存在,但他認(rèn)為可能永遠(yuǎn)分離不出來胰腺分泌物。
班廷在1920年11月7日首次訪問了麥克勞德。文獻(xiàn)知識(shí)淵博的麥克勞德,一眼看出班廷基礎(chǔ)不牢,不看好他提出的想法。
或許是想嚇退這個(gè)毛頭小子,麥克勞德告訴班廷,許多想分離出這種物質(zhì)的杰出科學(xué)家都失敗了,而且沒有確鑿證據(jù)表明內(nèi)部分泌物存在。
碰了一鼻子灰,班廷心里自然不是滋味。
或許沒有找到更合適的人選,他再一次去見了麥克勞德。不知是被班廷的堅(jiān)持和熱情打動(dòng),還是麥克勞德想使用新的血糖測量方法驗(yàn)證到底有沒有胰腺內(nèi)部分泌物。最后,麥克勞德同意為班廷提供實(shí)驗(yàn)室。
1924年的麥克勞德。圖源:in
1921年5月的一天,麥克勞德給班廷配了兩名學(xué)生助手,貝斯特(Charles Herbert Best,1899–1978)和諾貝爾(Edward Clark Noble,1900–1978)。這兩個(gè)學(xué)生是生理學(xué)和生物化學(xué)專業(yè)高年級(jí)的本科生,他們?cè)谘欠治龇矫嬗幸恍┙?jīng)驗(yàn)。
也許他們覺得,班廷并不需要兩個(gè)人的幫助,所以兩個(gè)人決定輪流替換,通過擲硬幣,決定誰先誰后。最終貝斯特先開始。
當(dāng)諾貝爾回來替換貝斯特時(shí),班廷和貝斯特已經(jīng)進(jìn)入狀態(tài),錯(cuò)過機(jī)會(huì)的諾貝爾只能回去。轉(zhuǎn)身間,竟與諾獎(jiǎng)項(xiàng)目擦肩而過。
一枚硬幣的正反面,決定了兩個(gè)年輕人不同的人生軌跡,貝斯特成為本篇的男三號(hào),諾貝爾成為路人甲。
1921年,查爾斯·赫伯特·貝斯特。圖源:in
1921年5月17日,班廷正式開工。麥克勞德為他們提供了手術(shù)方法,并協(xié)助了第一只狗的手術(shù)。一個(gè)月后的6月14日,麥克勞德離開小鎮(zhèn)去蘇格蘭度假,這后來也成為最具爭議的地方。
在多倫多,班廷不斷練習(xí)結(jié)扎狗的胰腺導(dǎo)管的手術(shù),希望狗能恢復(fù)過來,正常生活。這樣就能切除逐漸萎縮的胰腺,提取分泌物。最后,把提取物用到去除胰腺的糖尿病狗身上,檢查效果。
7月30日,班廷和貝斯特在去胰腺的狗上做了實(shí)驗(yàn)。他們得到了第一個(gè)實(shí)驗(yàn)證據(jù),分離出了具有降血糖的提取物。他們十分激動(dòng)。班廷在8月9日寫給麥克勞德的信中說:“我有很多話要告訴你,我?guī)缀醪恢缽哪睦镩_始說起”。他補(bǔ)充說,“提取物總是能降低血糖,改善狗的臨床狀況,并且提取物經(jīng)煮沸后會(huì)被破壞,其他器官的提取物沒有活性?!?/p>
盡管如此,他們的狗經(jīng)常還沒等到實(shí)驗(yàn)結(jié)束就死了,或者有些在手術(shù)后不久就死了。到8月中旬,他們已經(jīng)用光了所有結(jié)扎的狗。于是他們換了幾種不同的方法,不同的實(shí)驗(yàn)材料進(jìn)行提取。這其中涉及到復(fù)雜的外科手術(shù)過程,班廷在貝斯特的幫助下,手術(shù)得以順利進(jìn)行。最終,他們已經(jīng)能夠從新鮮的成年狗胰腺組織中獲得提取物。
1922年,班廷(右)和貝斯特(左)以及實(shí)驗(yàn)用的狗在多倫多大學(xué)醫(yī)學(xué)樓頂上。圖源:F. G. Banting Papers, Thomas Fisher Rare Book Library, University of Toronto
1921年9月21日,休假回來的麥克勞德簡直不敢相信班廷和貝斯特的成果,而且質(zhì)疑數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。
這令脾氣暴躁的班廷非常憤怒。班廷和麥克勞德之間爆發(fā)了第一次沖突。班廷表示若想讓他們重復(fù)實(shí)驗(yàn),就要提供給他們工資,還要提供給他一個(gè)單獨(dú)的工作房間。而且要給他找一個(gè)照看狗、收拾手術(shù)室的人,并以去其他單位作為威脅。起初,麥克勞德不愿意提供這些,但是兩個(gè)人對(duì)抗幾天后,麥克勞德松了口。這樣一來,班廷在冬季獲得了財(cái)務(wù)支持。
此次對(duì)抗雖然以麥克勞德的妥協(xié)告終,但給他們的關(guān)系蒙上了一層陰影。在班廷心里,麥克勞德對(duì)他的能力漠不關(guān)心、態(tài)度消極。這讓班廷感到痛苦,也為兩人之間的關(guān)系惡化埋下了伏筆。
在信念和熱情的驅(qū)使下,班廷渴望更快地推動(dòng)工作,在糖尿病病人上進(jìn)行檢測。
在麥克勞德前往蘇格蘭前不久,正在多倫多大學(xué)休假進(jìn)修、來自阿爾伯塔大學(xué)的生物化學(xué)家科利普(James Bertram Collip,1892-1965年)認(rèn)識(shí)了班廷,并了解到胰島素項(xiàng)目。
機(jī)緣有如命運(yùn)安排般巧合,讓這四個(gè)人走到一起,締造胰島素傳奇。
此時(shí),班廷急于進(jìn)展,希望邀請(qǐng)科利普加入,但麥克勞德建議不要在此階段擴(kuò)展團(tuán)隊(duì)。因此科利普的出場還要稍晚一些。麥克勞德表示如果結(jié)果令人滿意,他將帶領(lǐng)自己的團(tuán)隊(duì)一起加入研究,所以班廷又回到了狗身上進(jìn)行研究。
由于結(jié)扎胰腺導(dǎo)管獲得胰腺提取物滿足不了臨床應(yīng)用。班廷開始尋找獲得胰腺提取物的更好方法。先是在胎牛胰腺,后又在成年牛胰腺中獲得了有效提取物。這個(gè)重大進(jìn)步意味著廉價(jià)的、容易獲得的新鮮牛胰腺成了更好的研究材料。
班廷和貝斯特在1921-22年進(jìn)行研究的實(shí)驗(yàn)室,被稱為“發(fā)現(xiàn)胰島素的實(shí)驗(yàn)室。圖源:in
此時(shí),麥克勞德徹底被班廷和貝斯特的結(jié)果說服,停了自己的研究,將實(shí)驗(yàn)室的所有資源都轉(zhuǎn)移到了這項(xiàng)工作上。大量生產(chǎn)提取物,條件已經(jīng)成熟。班廷希望盡快完成以便能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。此時(shí),麥克勞德同意了班廷的一切要求,包括之前提到的要求科利普加入。
而隨著研究步伐的加快,他們的矛盾也在日益升級(jí)。
麥克勞德要求班廷和貝斯特,在11月的生理學(xué)文獻(xiàn)報(bào)告會(huì)上,向?qū)W生和教員介紹他們的研究成果。其中,貝斯特要負(fù)責(zé)展示狗的圖表,班廷負(fù)責(zé)描述工作。
但是,麥克勞德在開幕詞中,將班廷計(jì)劃的對(duì)早期研究的介紹都說了。班廷缺乏演講經(jīng)驗(yàn),非常緊張,表述不清,尤其是在麥克勞德出人意料的介紹后,班廷更是不知所措。在班廷回憶這部分時(shí),他指出麥克勞德多次使用“我們”來描述工作。而且事后,當(dāng)他得知學(xué)生們都在談?wù)擕溈藙诘陆淌诘慕艹龉ぷ鲿r(shí),班廷更加對(duì)麥克勞德不滿。
班廷和貝斯特在11月下旬完成了他們的第一篇論文 “胰腺的內(nèi)分泌”,但由于是班廷和貝斯特的作品,因此麥克勞德不是共同作者。該論文于1922年2月發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)與臨床醫(yī)學(xué)雜志》(Journal of Laboratory and Clinical Medicine)上。
在論文實(shí)際發(fā)表前的1921年12月30日,他們?cè)诩~黑文召開的美國生理學(xué)年會(huì)上,進(jìn)行了首次公開演講。麥克勞德被列為該項(xiàng)目的首位,而班廷和貝斯特被確定為 “受邀”。然而,在已發(fā)布的半頁摘要中,名字的排名順序是相反的。
這樣隆重的學(xué)術(shù)交流場合,班廷一如既往地緊張,不僅講述糟糕,而且對(duì)參會(huì)者詢問的很多有關(guān)實(shí)驗(yàn)的問題,不能給予滿意的回答。此時(shí),麥克勞德來救場了,應(yīng)對(duì)自如,對(duì)答如流,既友善地回答了問題,又對(duì)此前的研究進(jìn)行了嚴(yán)肅的批判。
然而令班廷感到困擾的是,麥克勞德從未做過任何實(shí)驗(yàn),但是他卻反復(fù)使用 “我們的工作”,“我們” 這樣的字眼。麥克勞德順利加入進(jìn)來,就好像他是這個(gè)項(xiàng)目的主管一樣。這讓班廷開始重新審視以前與麥克勞德的所有負(fù)面交鋒。在班廷眼里,麥克勞德加入討論部分是一種干預(yù),并讓他確信麥克勞德試圖接管該項(xiàng)目,并竊取他的成果和名聲。
此外,這里還有件值得一提的小插曲,為后來胰島素商業(yè)化埋下了伏筆。禮來公司的人員也參與了這次會(huì)議,并且認(rèn)識(shí)到這項(xiàng)研究的潛力,有意合作制備商業(yè)提取物。但謹(jǐn)慎的麥克勞德告訴他,這項(xiàng)工作還不足以進(jìn)行商業(yè)生產(chǎn)。
第三幕
臨床試驗(yàn)成功,人物矛盾升級(jí)
隨著研究的推進(jìn),1921年12月初,麥克勞德正式邀請(qǐng)了前面提到的科利普,也就是本篇的四號(hào)男主角。
至此,“多倫多四人組” 正式成團(tuán)。
科利普是加拿大資深生物化學(xué)家,1916年獲得多倫多大學(xué)博士學(xué)位。此前,科利普就對(duì)腺體分泌和組織提取物的制備有一定了解,他的實(shí)驗(yàn)室在醫(yī)院的病理樓內(nèi),距離醫(yī)療樓的狗屋只有幾條街。
1914年,在讀研究生的科利普。圖源:J. B. Collip Papers, Thomas Fisher Rare Book Library, University of Toronto
科利普的加入如及時(shí)雨。胰腺提取物由脂肪、蛋白質(zhì)、水、鹽和其他有機(jī)物質(zhì)和有效成分組成,純化出單一的胰島素,對(duì)沒有生化背景的三個(gè)人并不是一件容易的事。
隨后,科利普運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)、不同濃度的酒精進(jìn)行提取,很快獲得了純化胰島素。接著,他用兔子測試這些粉末的效果。在檢查了兔子身上的膿腫(abscesses,炎癥反應(yīng),說明提純物是否足夠純)后,科利普驚喜地意識(shí)到,自己的提取物足夠純凈,可以在人體上進(jìn)行測試了。
于是,在1922年冬天,貝斯特對(duì)胰腺進(jìn)行了初步處理,并進(jìn)行了材料的初始濃縮,隨后移交給科利普進(jìn)行處理。
這時(shí),班廷開始感到他和貝斯特在研究中被邊緣化了。班廷雖然非常希望參加首次臨床試驗(yàn),但由于不具備資格,無法參與其中。
資源豐富的麥克勞德,協(xié)調(diào)并組織了這次臨床試驗(yàn)。他們?cè)谝粋€(gè)患有嚴(yán)重糖尿病的14歲男孩身上,注射了胰腺提取物后。但效果并不理想,其中一個(gè)注射部位形成了無菌膿腫,而且并沒有顯示出臨床效果。
《多倫多之星》的記者采訪了麥克勞德。麥克勞德謹(jǐn)慎地進(jìn)行了回應(yīng),強(qiáng)調(diào)這項(xiàng)工作只是初步的。班廷仍然對(duì)麥克勞德重復(fù)使用 “我們”,感到不滿意。
此時(shí),麥克勞德得知了班廷不滿是怕自己的工作成果被他竊取,而且也聽說了班廷一直在散布這些話,兩人之間的矛盾開始公開化。
盡管這樣,班廷和麥克勞德還是同意采取一種可行的方式,并努力進(jìn)行更好的溝通。麥克勞德還表示他 “無意搶奪班廷應(yīng)得的任何榮耀”。所有參與胰腺提取物生理作用研究的人員,將按字母順序在出版物上列出,班廷排名第一,貝斯特排名第二。
與此同時(shí),承受巨大壓力的科利普,正在努力生產(chǎn)更好的純化提取物。
一晃,已經(jīng)是1922年深冬,而重要人物之間的關(guān)系,也降到了冰點(diǎn)。班廷把麥克勞德的每個(gè)朋友都看作是自己的死敵,是麥克勞德陰謀的一份子。
1923年1月下旬的一天,科利普一邊要面對(duì)的是首次臨床試驗(yàn)失敗,另一邊是班廷極其不友好的態(tài)度。兩人之間的關(guān)系劍拔弩張,沖突一觸即發(fā)??评胀{要從所有合作實(shí)驗(yàn)中退出,并開始獨(dú)立生產(chǎn)胰島素,并且以自己的名義申請(qǐng)純化胰腺提取物的專利??评站芙^告訴班廷和貝斯特具體程序,并補(bǔ)充說麥克勞德已經(jīng)同意不告訴他們。這違反了科利普、班廷和貝利斯之間,此前達(dá)成共識(shí)的、交換所有結(jié)果的協(xié)議。
根據(jù)班廷1940年未出版的回憶錄,和貝斯特1954年的書信,難以克制怒火的班廷揮舞著拳頭,將科利普直接打倒在了地上。
無論二人之間有沒有發(fā)生肢體上的沖突,“多倫多四人組” 之間,懷疑和競爭,不信任都是公開存在。多年來,有關(guān)兩人打斗的八卦,遍布坊間,甚至內(nèi)容面目全非。比如在1941年3月17日的《時(shí)代》雜志上,甚至出現(xiàn)了班廷在大學(xué)禮堂襲擊了科利普的說法。
顯然,他們認(rèn)為引起沖突的根源,是那些對(duì)胰島素項(xiàng)目感興趣的獵頭。于是 “多倫多四人組” 迅速采取行動(dòng),制止了任何形式的商業(yè)聯(lián)系。
1922年1月25日,班廷,貝斯特和科利普同意,制備胰腺提取物的過程中,不得尋求專利或商業(yè)合作,麥克勞德也簽了字,而且還強(qiáng)調(diào)未經(jīng)四人初步協(xié)商,不得對(duì)研究政策進(jìn)行任何修改。
不負(fù)眾望,科利普頂著壓力,短時(shí)間內(nèi)制備好了純化提取物。
1922年1月23日,他們恢復(fù)了對(duì)這名14歲的糖尿病病人的治療。結(jié)果顯示,每天注射可立即改善血糖。丙酮從病人的尿液中消失了,病人感覺也更好了,變得富有活力。這是胰腺內(nèi)部分泌物,應(yīng)用在人類糖尿病患者上,首次顯著成功的臨床試驗(yàn)。
1920年,科利普。圖源:in
2月,他們又對(duì)六名患者進(jìn)行了治療,所有結(jié)果均令人滿意。隨后進(jìn)行了一系列臨床研究,這些研究定義了胰島素的生物學(xué)效應(yīng),并為胰島素的臨床使用確立了指導(dǎo)方針??藏悹枺╓.R. Campbell)和弗萊徹(A.A. Fletcher)兩位臨床醫(yī)生被指派,解決新療法出現(xiàn)的問題。
班廷沒有參與上述工作,可以說在正在進(jìn)行的試驗(yàn)或臨床研究中,班廷沒有任何作用。麥克勞德組織了這項(xiàng)正在進(jìn)行的研究,但并沒有與他們討論結(jié)果,也沒有計(jì)劃未來的試驗(yàn)。
“貝斯特、我和其他人一樣,成為了麥克勞德的技術(shù)人員”,班廷在1940年寫道。
在1922年3月,在強(qiáng)烈情緒壓力下的班廷,已經(jīng)幾乎不怎么去實(shí)驗(yàn)室了。每當(dāng)夜晚,他克服絕望的唯一方法是喝酒睡覺,有時(shí)還會(huì)從實(shí)驗(yàn)室偷走酒精,以至于他后來回憶道,“1922年3月,沒有一個(gè)晚上能清醒地入睡”。
盡管研究取得了成功,但班廷的工作和未來仍然是不確定的。在班廷心里,他始終認(rèn)為自己開始這項(xiàng)工作后,好的結(jié)果剛出現(xiàn),就被其別人接管了。班廷的朋友們了解他的心態(tài),幫助班廷和《多倫多星報(bào)》記者牽了線。記者對(duì)班廷進(jìn)行了詳細(xì)的采訪,并報(bào)道班廷和貝斯特做了大量工作。
這是第一篇從班廷的角度進(jìn)行的報(bào)道,也意味著 “多倫多四人組” 之間的矛盾上升到了白熱化的程度。
第四幕
胰島素的商業(yè)化,一個(gè)故事三個(gè)版本
1922年4月,“多倫多四人組” 撰寫了一份論文,總結(jié)了迄今為止的所有工作,作者排序?yàn)榘嗤ⅰ⒇愃固?、科利普、坎貝爾、弗萊徹、麥克勞德和諾貝爾,并將提取物稱為胰島素。經(jīng)所有作者同意,作為美國醫(yī)師協(xié)會(huì)成員的麥克勞德,在5月3日的華盛頓特區(qū)會(huì)議上介紹了論文,受到了前所未有的贊賞。
不知是否由于班廷對(duì)麥克勞德的持續(xù)不滿,班廷和貝斯特以差旅費(fèi)太貴為由,最終沒有去參加華盛頓的會(huì)議。
至此,自班廷和貝斯特開展工作不到兩年的時(shí)間,“多倫多四人組” 通過麥克勞德的發(fā)言,向醫(yī)學(xué)界宣布,他們發(fā)現(xiàn)了胰島素,并且成功治療了糖尿病?!岸鄠惗嗨娜私M” 對(duì)胰島素的治療價(jià)值充滿信心,由康諾特實(shí)驗(yàn)室資助和管理的大規(guī)模生產(chǎn)胰島素的計(jì)劃提上日程。
正如從小規(guī)模生產(chǎn)轉(zhuǎn)向大規(guī)模生產(chǎn)經(jīng)常發(fā)生的情況,他們遇到了巨大的困難。一開始,是產(chǎn)量不夠,隨后是方法不行,這無疑讓每個(gè)人都很崩潰。于是他們瘋狂地工作,到了五月中旬,對(duì)生產(chǎn)條件進(jìn)行了改進(jìn),胰島素制造的能力得到恢復(fù)。
為了擴(kuò)大胰島素的生產(chǎn),“多倫多四人組” 接受了禮來公司的合作提議。
1922年底,加拿大的胰島素生產(chǎn)仍然困難,市場對(duì)胰島素供不應(yīng)求。此外,還存在著胰島素不穩(wěn)定且昂貴等諸多問題。隨著后來?xiàng)l件的不斷優(yōu)化,這些問題被逐漸解決。
1923年,生產(chǎn)胰島素的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備。圖源:in
1923年,隨著盛夏的到來,胰島素的發(fā)現(xiàn)、提取、純化、臨床試驗(yàn)、商業(yè)化也塵埃落定,“多倫多四人組” 解散了。
但是成員之間的矛盾和在工作中貢獻(xiàn)的爭議,從來沒有消退。班廷與麥克勞德的持續(xù)對(duì)抗中,媒體也在不斷跟進(jìn),這無形中加劇了兩個(gè)人關(guān)系惡化。
9月6日,《多倫多星報(bào)》刊登了一篇有關(guān)胰島素在海外影響的故事,引用了英國生理學(xué)家貝利斯爵士(Sir William Bayliss)給《泰晤士報(bào)》的一封信。貝利斯是麥克勞德的朋友,他表示麥克勞德在此工作中并未獲得應(yīng)有的聲譽(yù),因此他駁斥班廷作為臨床試驗(yàn)的合作者。
貝斯特把這篇文章給麥克勞德看,麥克勞德否認(rèn)與這封信有任何關(guān)系??赡苁菫榱私忉屆课豢茖W(xué)家必須學(xué)會(huì)適應(yīng)新聞界的關(guān)注和歪曲,麥克勞德說,“班廷必須適應(yīng)它”。
很快,聽到二手消息的班廷與記者一起來到麥克勞德的辦公室,要求他對(duì)貝斯特說的話進(jìn)行更正。對(duì)麥克勞德的回應(yīng) “不想通過反駁爭議卷入新聞爭端”,班廷并不滿意。
麥克勞德在此期間給貝斯特、科利普和其他人的信中提到 “班廷的新爆發(fā)”?!霸谶@里的位置極為不舒服” 和 “令人難以置信的麻煩”,并表明情況變得多么令人不愉快。麥克勞德還抱怨說,班廷想(讓他)“對(duì)這項(xiàng)(導(dǎo)管結(jié)扎)實(shí)驗(yàn)之后所做的所有工作,給與充分的贊賞。我當(dāng)然不會(huì)這樣做,因?yàn)樗苌賲⑴c這項(xiàng)工作,而且過去六個(gè)月,他完全沒有參與”。
他們?cè)诖禾爝_(dá)成的和解,完全土崩瓦解了。
此時(shí),古德漢姆是董事會(huì)的主要成員、康諾特實(shí)驗(yàn)室的贊助人和胰島素委員會(huì)的主席。他看到?jīng)_突越演越烈,決定對(duì)此事進(jìn)行干預(yù)。1922年9月,他請(qǐng)班廷、貝斯特和麥克勞德每人準(zhǔn)備一份自己對(duì)發(fā)現(xiàn)胰島素的認(rèn)識(shí),而且都要概述科利普的貢獻(xiàn)。他打算對(duì)比他們的陳述,然后與他們會(huì)面,消除誤解。
麥克勞德寫下了最長的一段話,確信他在每一步都給予了班廷和貝斯特適當(dāng)?shù)膸椭?、支持、鼓?lì)和咨詢。他批評(píng)了班廷的早期提議,是因?yàn)榘嗤⒌闹R(shí)膚淺;而批評(píng)了班廷早期的成果,要求重復(fù)工作,是為了加強(qiáng)可信度。一開始,他也拒絕過早的臨床試驗(yàn)。為了強(qiáng)調(diào)自己的信念,即應(yīng)該對(duì)年輕人的實(shí)驗(yàn)給予充分的肯定,麥克勞德表示,他明確拒絕了將自己的名字添加到1922年2月《實(shí)驗(yàn)室與臨床醫(yī)學(xué)雜志》上的第一篇論文上的提議。在對(duì)胰島素的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行私人和公開敘述時(shí),麥克勞德非常謹(jǐn)慎地贊揚(yáng)了班廷開展了這項(xiàng)工作,并確認(rèn)了胰腺內(nèi)部有分泌的假說。麥克勞德希望,科利普在提取物純化方面獲得充分的榮譽(yù),在第一個(gè)糖尿病人的成功研究中,發(fā)揮了重要作用。最后他總結(jié)道,這項(xiàng)工作是團(tuán)隊(duì)合作的成果,是 “在我的指導(dǎo)下進(jìn)行的,班廷博士是其中一員”。
班廷則堅(jiān)持認(rèn)為,他獨(dú)立的想法導(dǎo)致了胰島素的發(fā)現(xiàn)。同時(shí)批判了麥克勞德,在每個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)都使他灰心喪氣。他沒有提及麥克勞德的任何具體建議,強(qiáng)調(diào)了麥克勞德沒有做過一個(gè)實(shí)驗(yàn)。而科利普只在項(xiàng)目取得了重要進(jìn)展后,才加入進(jìn)來。班廷將麥克勞德的貢獻(xiàn)歸功于胰島素的生理作用研究,但自己和貝斯特在這項(xiàng)研究開始前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了胰島素。
三個(gè)人中,貝斯特的陳述是最短的,只有1000個(gè)單詞,但也許是最客觀的。他描述麥克勞德的貢獻(xiàn)要比班廷多得多,證實(shí)了麥克勞德建議使用酒精作為提取劑。雖然沒有提到重點(diǎn)的純化方法,但貝斯特還是給予了科利普更多的榮譽(yù)。
這三個(gè)版本,從不同的角度,不同的重點(diǎn),以及對(duì)事件的不同記憶,來描述同一事件。最終,古德漢姆沒與他們會(huì)面,多倫多方面也未對(duì)胰島素的發(fā)現(xiàn)做全面的描述。
我們可以想象一下,如果當(dāng)時(shí)古德勒姆征求了科利普的意見,他可能會(huì)收到如下描述,“多倫多有些人覺得我跟生理工作無關(guān),但事實(shí)是,我做出了明確的發(fā)現(xiàn),有幸構(gòu)思并實(shí)施了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。我現(xiàn)在對(duì)此事的感覺是,整個(gè)研究及結(jié)果都令人作嘔”。(此內(nèi)容大概寫于1923年,來源于科利普給朋友的信。)
1923年,班廷和兔子在實(shí)驗(yàn)室。圖源:in
1923年1月23日,班廷、科利普和貝斯特獲得了有關(guān)胰島素及其制造方法的美國專利。這三人,每人以一美元的價(jià)格,將胰島素的專利權(quán),轉(zhuǎn)讓給了多倫多大學(xué)董事會(huì)。專利申請(qǐng)中強(qiáng)調(diào),過去沒有其他研究人員,能夠生產(chǎn)出無毒的抗糖尿病提取物。因此,必須有一項(xiàng)專利,才能將胰島素的生產(chǎn)限制在可信賴的廠家中,保證產(chǎn)品的純度和效力,防止藥物制造商的粗制濫造,或?yàn)槠渖暾?qǐng)專利。這樣一來,有關(guān)專利和許可的問題和分歧最終得以解決。
每每讀來,這一段總是意味深長。它向我們展現(xiàn)的是把學(xué)術(shù)研究應(yīng)用到造福人類福祉的方向上,彰顯了科學(xué)家的偉大情懷。矛盾重重的 “多倫多四人組” 成員之間,雖然個(gè)人恩怨不斷,但在人類健康面前,卻驚人一致。
第五幕
諾貝尓獎(jiǎng),胰島素之后的故事
因發(fā)現(xiàn)胰島素,班廷和麥克勞德獲得了1923年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這是迄今為止,獲得諾貝爾速度最快的研究發(fā)現(xiàn)之一,可見其無與倫比的重要性,而班廷此時(shí)僅僅32歲。
班廷(左)與麥克勞德(右)共享了1923年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。圖源:www.nobel
當(dāng)班廷得知麥克勞德要分享諾貝爾獎(jiǎng)時(shí),十分惱火,揚(yáng)言不接受該獎(jiǎng)項(xiàng)。了解整件事的古德勒姆告訴班廷,他必須考慮自己對(duì)加拿大和科學(xué)的義務(wù)。如果第一個(gè)獲得諾貝爾獎(jiǎng)的加拿大人,由于對(duì)獎(jiǎng)項(xiàng)的看法不同而拒絕諾貝爾獎(jiǎng),勢必會(huì)對(duì)加拿大及其科學(xué)界在國際上的聲譽(yù)造成不良影響。隨后,班廷改變了主意。他決定與貝斯特分享獎(jiǎng)金和榮譽(yù)。
麥克勞德聽到這一消息時(shí),正從英國回國,落地幾天后,他給科利普發(fā)了電報(bào),并要求與他分享一半的獎(jiǎng)金。
1923年諾貝爾獎(jiǎng)宣布后,有幾位研究者紛紛向諾貝爾委員會(huì)申訴他們發(fā)現(xiàn)的優(yōu)先性。但是,諾貝爾獎(jiǎng)已一錘定音。此后,“多倫多四人組” 雖然解散,但是他們之間的糾葛仍被人不斷演繹和塑造,甚至被改編成了劇本。
從開始有關(guān)這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)和1923年諾貝爾的爭論,也導(dǎo)致了大眾觀念的扭曲,尤其是麥克勞德形象的丑化。1973年名為《星際彗星》(Comets Among the Stars)的英國電影,極盡沖突和戲劇的邪惡元素,將麥克勞德刻畫成了無惡不做的 “壞蛋”。
但隨后,對(duì)人物形象的塑造有所轉(zhuǎn)變。1988年,根據(jù)加拿大歷史學(xué)家布里斯(Michael Bliss)撰寫的書籍《胰島素的發(fā)現(xiàn)》(the Discovery of Insulin)與《班廷傳》(Banting: A Biography)改編的加拿大小型電視劇《所有人的榮耀》(Glory Enough for All),劇中也確實(shí)給予了所有人榮譽(yù)。此劇獲得了加拿大年度 “雙子座獎(jiǎng)” 的最佳劇本獎(jiǎng)。
1988年,“所有人的榮耀”。圖源:wikipedia
最后,我們按照他們的離去時(shí)間,呈現(xiàn)傳奇締造者們的謝幕。
胰島素項(xiàng)目結(jié)束后,麥克勞德在加拿大圣安德魯斯的海洋生物站從事研究工作。1928年,他離開多倫多大學(xué),在其母校英國阿伯丁大學(xué)任生理學(xué)教授,之后成為醫(yī)學(xué)院的院長。當(dāng)在多倫多為麥克勞德舉行歡送晚宴時(shí),班廷拒絕參加。麥克勞德在阿伯丁的大部分日子,都在忍受關(guān)節(jié)炎的痛苦。麥克勞德的教科書《現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的生理學(xué)和生物化學(xué)》(Physiology and Biochemistry in Modern Medicine,1918年第一版,1934年第七版)被廣為使用。他于1935年去世,享年59歲。
據(jù)認(rèn)識(shí)麥克勞德的人說,他是一個(gè)溫柔,誠實(shí),專注的科學(xué)家,也許有點(diǎn)害羞和內(nèi)向。他善于組織,有高水平的研究能力,一直以來受到尊重。他們否認(rèn)他是個(gè)獨(dú)裁者。
班廷聲名鵲起,整個(gè)科學(xué)界給予了他盛贊。班廷成為了世界上大多數(shù)主要科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的名譽(yù)會(huì)員,其他榮譽(yù)和獎(jiǎng)項(xiàng)也相繼而來。起初,班廷只是一個(gè)害羞、簡單的普通鄉(xiāng)下男孩,他討厭演講、宴會(huì)和禮服,討厭接受采訪。通過練習(xí),他的公開演講得到了改善,變得更加習(xí)慣商務(wù)活動(dòng)。
班廷總是和朋友們暢所欲言,與記者交談,講述他的艱辛和不公正待遇。班廷多年來拒絕與麥克勞德說話。在他的回憶錄中,他將麥克勞德描述成了 “自私的,欺騙的,不道德的懦夫”。
發(fā)現(xiàn)胰島素后的幾年中,班廷與人合作了各種出版物,但他沒有繼續(xù)從事胰島素研究工作。班廷試圖復(fù)制胰島素的經(jīng)驗(yàn):一個(gè)好主意,一個(gè)巧妙的方法,一個(gè)好的解決方案,然而并沒有復(fù)制成功。在他關(guān)于醫(yī)學(xué)研究的許多談話中,他總是強(qiáng)調(diào)思想,而不是培訓(xùn)。這更多的源于他自身的背景和經(jīng)驗(yàn),在缺乏豐富的醫(yī)學(xué)和科研訓(xùn)練下,與突發(fā)的靈感轟然相撞,迎來人生的高光時(shí)刻。
1939年二戰(zhàn)爆發(fā)后,班廷擔(dān)任加拿大戰(zhàn)時(shí)醫(yī)學(xué)研究的協(xié)調(diào)主席,研究重點(diǎn)是航空醫(yī)學(xué)。1941年12月20日晚上,班廷乘飛機(jī)跨大西洋,飛機(jī)失事,轟然離世,享年50歲。
科利普在訃告中致敬:“班廷是一個(gè)最無私的人,他一直很樂于幫助他人,激勵(lì)和幫助年輕的研究工作者幾乎成了他的信條…… 我后來為團(tuán)隊(duì)工作做出的貢獻(xiàn),是那些受過良好訓(xùn)練的生物化學(xué)家,都可以做出的貢獻(xiàn)。與班廷相比,確實(shí)是非?,嵥榈呢暙I(xiàn)”。在二十世紀(jì)三十年代,科利普與班廷成為密友。
在多倫多的使命結(jié)束后,科利普返回阿爾伯塔大學(xué),繼續(xù)擔(dān)任生物化學(xué)教職,于1924年獲得了理學(xué)博士學(xué)位,于1926年獲得了醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。科利普充分展現(xiàn)了他卓越的才能,在分離甲狀旁腺激素方面做了深入的開創(chuàng)性工作,他創(chuàng)造的 “血清鈣”(serum calcium)版本在此后的四十年中被臨床化學(xué)實(shí)驗(yàn)室廣泛采用。
隨后,科利普擔(dān)任麥吉爾大學(xué)生物化學(xué)系主任,與學(xué)生和同事從事廣泛的人體工程學(xué)研究。他因內(nèi)分泌學(xué)方面的開創(chuàng)性研究,獲得了許多榮譽(yù),并于1933年當(dāng)選為倫敦皇家學(xué)會(huì)的院士,1947年成為西安大略大學(xué)的醫(yī)學(xué)系主任。
1927年,科利普在實(shí)驗(yàn)室。圖源:in
科利普非常不愿意談?wù)撘葝u素的發(fā)現(xiàn),他沒有對(duì)此事提供任何書面評(píng)論。他一直堅(jiān)持認(rèn)為,發(fā)現(xiàn)胰島素的真相存在于那些年發(fā)表的論文中,并且可能在他們都去世之后才會(huì)出現(xiàn)。他主張歷史擁有最終決定權(quán)??评沼?965年6月19日去世,享年72歲。
貝斯特于1925年從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)。麥克勞德離開多倫多大學(xué)后,29歲的貝斯特接任了麥克勞德的位置,成為多倫多大學(xué)生理學(xué)教授。1950年,貝斯特因其后來對(duì)膽堿的研究,以及包括胰島素研究在內(nèi)的成就而被提名諾貝爾獎(jiǎng),但他從未獲獎(jiǎng)。晚年,貝斯特被糖尿病協(xié)會(huì)、醫(yī)學(xué)會(huì)和大學(xué)授予許多榮譽(yù)。貝斯特與合著者共同撰寫的教科書《醫(yī)學(xué)實(shí)踐的生理基礎(chǔ)》(The Physiological Basis of Medical Practice)得到廣泛使用(1937年,第一版;1991年,第12版)。
1941年班廷去世后,貝斯特接替班廷,擔(dān)任班廷-貝斯特醫(yī)學(xué)研究部門的負(fù)責(zé)人。貝斯特撰寫了大量文章并回憶他在發(fā)現(xiàn)胰島素中的作用,認(rèn)為是他和班廷于1921年發(fā)現(xiàn)了胰島素,而麥克勞德、科利普的詭計(jì)剝奪了他們的榮耀。
在接下來的三十年里,貝利斯和他的朋友推廣了該版本的敘事,最大化了貝斯特的貢獻(xiàn),最小化或忽略不計(jì)麥克勞德和科利普的貢獻(xiàn)。
1948年,貝斯特。圖源:in
但隨著新文獻(xiàn)證據(jù)的出現(xiàn),有關(guān)科利普和麥克勞德的貢獻(xiàn)被揭示,貝斯特版本的敘述逐漸失信。
不過,諾貝爾獎(jiǎng)官方在1972年承認(rèn)當(dāng)年胰島素諾獎(jiǎng)的頒發(fā)犯了錯(cuò), “將貝斯特納入獲獎(jiǎng)?wù)呤钦_的,但這在形式上又是不可能的,因?yàn)闆]有人提名他,這種情況可能使委員會(huì),錯(cuò)誤判斷了貝斯特在發(fā)現(xiàn)中的重要性”。貝斯特得知這一消息很高興。
貝斯特于1978年3月31月去世,享年79歲。隨著最后一位當(dāng)事人的離開,圍繞在四人之間的爭議也逐漸退去。
時(shí)間是最好的答案,承認(rèn)會(huì)遲到,但永遠(yuǎn)不會(huì)缺席。
1982年,布里斯教授的著作《胰島素的發(fā)現(xiàn)》出版,結(jié)合大量的資料,揭開了胰島素發(fā)現(xiàn)的全過程。他在書中糾正了麥克勞德的人物形象,并將胰島素的發(fā)現(xiàn)歸功于四個(gè)人和他們的合作者。他認(rèn)為諾貝爾委員會(huì),當(dāng)年決定將獎(jiǎng)項(xiàng)授予班廷和麥克勞德是有道理的(獲獎(jiǎng)50年后,諾貝爾委員會(huì)文件開放,最多可三個(gè)人分享)。
回顧胰島素發(fā)現(xiàn)史,班廷、貝斯特、麥克勞德和科利普,在成就胰島素傳奇的過程中,都做出了重大貢獻(xiàn)。盡管存在專業(yè)上的競爭和人格沖突,但他們表明糖尿病患者缺少的是胰島素,并且從胰腺中提取和純化材料,從而大大延長了I型糖尿病患者的壽命,提高了他們的生活質(zhì)量。他們成功的關(guān)鍵,在于使用新方法,即采取少量血液進(jìn)行血糖分析,這使得在小型動(dòng)物和患者身上,頻繁檢測血糖成為可能。
雖然傳奇過程并不盡如人意,但總是耐人尋味。探究求索,執(zhí)著堅(jiān)韌,無私奉獻(xiàn),仇恨爭奪,個(gè)人恩怨,時(shí)代的風(fēng)起云涌,命運(yùn)的變化無常,縱橫交織……歸根結(jié)底,匯成了人類文明永不止息的智慧和進(jìn)步。
今天,從糖尿病的治療,到血糖的檢測,使用的依然是他們的科研成果。這項(xiàng)近百年前的發(fā)現(xiàn),惠及了全球數(shù)以億計(jì)的糖尿病患者,不僅幫助病人擺脫了死亡,更提高了他們的生命質(zhì)量。
未來,人類何時(shí)能夠擺脫胰島素,徹底治愈糖尿病,傳奇又將被誰超越,我們期待著時(shí)間的回音。
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