神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)工程研究需要研究大腦神經(jīng)元的電活動(dòng)，以了解信息產(chǎn)生、傳輸和處理的機(jī)制。植入式神經(jīng)微電極作為一種傳感裝置，是時(shí)間分辨率最高的神經(jīng)電活動(dòng)傳感方法之一。它可以記錄神經(jīng)系統(tǒng)甚至單個(gè)神經(jīng)元的動(dòng)作電位，盡可能不損傷神經(jīng)系統(tǒng)。為了記錄大腦中數(shù)十億個(gè)神經(jīng)元的信息，可以同時(shí)植入記錄的電極通道越多越好，這就要求電極體積更小，集成度更高。

神經(jīng)電極裝置的主要功能是實(shí)現(xiàn)以離子為載體的生物電信號(hào)與以電子為載體的通用電信號(hào)之間的相互轉(zhuǎn)換，是一種傳感裝置。電活動(dòng)是神經(jīng)活動(dòng)最重要的形式，也是神經(jīng)元表達(dá)、傳遞和接收信號(hào)的主要方式。如果能記錄大腦運(yùn)動(dòng)輸出中心的神經(jīng)電信號(hào)活動(dòng)，了解其信號(hào)特征與運(yùn)動(dòng)模式的對(duì)應(yīng)關(guān)系，就可以通過腦電圖直接控制外部設(shè)備做出相應(yīng)的動(dòng)作。這樣截癱患者就可以利用腦電圖信號(hào)控制不同的機(jī)械電子設(shè)備完成不同的日?；顒?dòng)。這項(xiàng)技術(shù)通常被稱為腦機(jī)接口。另一方面，神經(jīng)元在接受電極的電刺激信號(hào)時(shí)，可以被激活或抑制，一般稱為調(diào)節(jié)。通過神經(jīng)電極，可對(duì)大腦特定區(qū)域或周圍神經(jīng)施加電刺激，抑制神經(jīng)分布異常，可用于治療帕金森病或慢性疼痛；也可以用視覺和聽覺調(diào)制的編碼信號(hào)刺激視覺神經(jīng)和聽覺神經(jīng)，部分修復(fù)受損的聽覺和視覺。這項(xiàng)技術(shù)通常也被稱為人工耳蝸或人工視網(wǎng)膜。無論是用于腦機(jī)接口的記錄電極，還是用于耳蝸植入的刺激電極，其功能都是實(shí)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)與外界電子系統(tǒng)之間的信號(hào)交換和傳遞，因此神經(jīng)電極也是神經(jīng)科學(xué)家了解神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)、研究大腦工作機(jī)制的重要工具。

根據(jù)在體內(nèi)的位置，神經(jīng)電極可分為無創(chuàng)電極和有創(chuàng)電極兩種。無創(chuàng)神經(jīng)電極是神經(jīng)電極的一種，稱為頭皮電極或腦電極。侵入性電極通過手術(shù)植入大腦皮層或神經(jīng)組織附近。為了減少植入損傷和提高記錄分辨率，侵入式電極通常尺寸較小。與無創(chuàng)頭皮電極相比，植入電極更接近神經(jīng)組織，在進(jìn)行刺激時(shí)具有空之間更高的分辨率、更高的記錄信號(hào)信噪比和空之間更高的分辨率。因此，神經(jīng)科學(xué)和一些神經(jīng)工程的研究人員對(duì)此給予了關(guān)注。

為了減少對(duì)神經(jīng)組織的損傷或干擾，植入的神經(jīng)微電極的尺寸應(yīng)盡可能小。一般其橫向尺寸在幾十到幾百μ m的數(shù)量級(jí)，為了同時(shí)記錄多個(gè)神經(jīng)元的信號(hào)，神經(jīng)微電極往往需要整合幾十個(gè)甚至幾百個(gè)直徑只有10微米左右的記錄點(diǎn)，才能制成植入式微電極陣列。采用微機(jī)電系統(tǒng)(MEMS)技術(shù)加工電極，可以使電極的體積和質(zhì)量最小化，減少注入造成的損傷，增加電極器件的一致性和可靠性。硅作為一種成熟的微加工材料，具有優(yōu)異的力學(xué)性能和良好的生物相容性，其機(jī)械強(qiáng)度與不銹鋼相當(dāng)。硅及其化合物如氧化硅、氮化硅等材料在生物相容性上也具有良好的特性；用于放大和處理記錄的神經(jīng)信號(hào)的集成電路也是通過硅CMOS(互補(bǔ)金屬氧化物半導(dǎo)體)工藝實(shí)現(xiàn)的。由硅制成的微電極可以很容易地與電路集成，有利于進(jìn)一步減小器件尺寸，提高信號(hào)質(zhì)量。因此，硅基神經(jīng)微電極的研究和應(yīng)用受到了國內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注。下面是一些典型的硅基神經(jīng)微電極裝置。

微絲電極陣列

絕緣材料和導(dǎo)電材料是制備電極最基本的兩種材料。目前廣泛用于細(xì)胞外記錄的金屬微絲電極具有結(jié)構(gòu)簡單、使用方便的優(yōu)點(diǎn)，但在形成電極陣列時(shí)會(huì)遇到許多困難，如多根金屬線的精確定位、線前記錄點(diǎn)暴露面積的控制、金屬線的絕緣等。最簡單的用于細(xì)胞外記錄的微電極也是最早被科學(xué)家采用的電極之一，它是一種金屬絲微電極，由絕緣材料包裹的細(xì)金屬絲制成，只留下一端暴露出來作為神經(jīng)電極記錄點(diǎn)。電極的絕緣材料一般為玻璃、陶瓷、聚酰亞胺(聚氯乙烯)或聚對(duì)二甲苯等。，具有良好的絕緣性能和生物相容性。導(dǎo)電材料一般是化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的金屬材料，在體液中不會(huì)腐蝕。常用的電極金屬材料包括鎳鉻合金、鎢、金、鉑、銥等貴金屬材料。鎢絲即使直徑縮小到1 cm左右也有一定的硬度。如果尖端處理得當(dāng)，可以直接刺穿某些嚙齒類動(dòng)物的硬脊膜，給實(shí)驗(yàn)操作帶來很多方便。用玻璃或其他聚合物絕緣的鎢絲用于皮層細(xì)胞間電極，特別是單探針電極。多通道記錄需要將一束金屬線排列成電極陣列。為了減少損傷，線徑越細(xì)越好。但為了保持一定的植入強(qiáng)度，鋼絲直徑不宜過細(xì)。目前，金屬微絲電極陣列中最細(xì)的線徑約為10微米，一般采用鎳鉻合金或鉑銥合金絲制成。

在用金屬微絲制作電極陣列方面，不同的研究機(jī)構(gòu)根據(jù)各自的需要制作了記錄點(diǎn)排列不同的電極陣列，包括縱向排列的電極，記錄點(diǎn)沿電極體的方向延伸。比如Brana等人先在一根中空細(xì)管的側(cè)壁上鉆一排沿軸向排列的小孔，然后在細(xì)管中間放16根直徑25 cm的絕緣金屬線，一段金屬線穿過管內(nèi)，另一種排列方式是水平平行排列方式，所有的線平行放置，線與線之間保持一定的間隔。為了控制電極之間的距離，人們使用各種定位裝置，如彈簧、預(yù)制定位網(wǎng)格和模具，這些過程大多需要手動(dòng)完成。電極間距的控制精度和電極性能的一致性無法得到保證，尤其是當(dāng)陣列尺寸變大時(shí)，手動(dòng)排列電極更加困難。

為了簡化金屬微絲電極制造過程中的裝配問題，一些研究機(jī)構(gòu)提出了用塊狀金屬材料加工電極的方法。麻省理工學(xué)院的蒂莫西等人利用火葬放電和線切割在塊狀鈦上加工出以鈦為針體的電極陣列，然后通過化學(xué)蝕刻使電極前端變尖。這種處理方法使得電極陣列的形成相對(duì)容易。然而，電極之間的相互絕緣和電極信號(hào)的提取過程相對(duì)復(fù)雜。該研究小組提出了一種利用半導(dǎo)體硅制備線性排列的微線電極的方法。通過光刻和濕法刻蝕工藝將硅制備成絲狀微針電極。與線電極不同，這些微加工方法制備的電極一致性好，電極間距準(zhǔn)確。用戶可以根據(jù)應(yīng)用要求選擇合適數(shù)量的電極，通過簡單組裝形成電極陣列。之后，電極之間的絕緣可以通過在電極根部預(yù)制斷點(diǎn)并利用硅的脆性來劈裂和斷裂來實(shí)現(xiàn)。利用光刻法確定每個(gè)硅微針的尺寸，采用成熟的硅刻蝕工藝，可以制備出結(jié)構(gòu)更加致密、一致性和重復(fù)性好、陣列密度更高的電極陣列。

圖1硅基預(yù)制微絲電極陣列

塊狀硅微電極

在所有通過微加工方法制備的電極中，硅基微電極是最具代表性的。一些國際研究機(jī)構(gòu)早在20世紀(jì)70年代就開始使用硅微加工技術(shù)加工微電極陣列。其中最成功的是由體硅制成的猶他電極，它以研究機(jī)構(gòu)的名字命名。猶他電極是二維電極陣列，記錄點(diǎn)僅在尖端。其加工方法是通過機(jī)械切割結(jié)合化學(xué)蝕刻在大塊硅材料上加工針體。針體和針體之間的絕緣和隔離由半導(dǎo)體PN結(jié)或玻璃實(shí)現(xiàn)。電極體的長度約為1毫米，記錄點(diǎn)位于電極的尖端，尖端的形狀通過化學(xué)蝕刻獲得。電極之間的距離約為幾百微米，電極陣列的最大尺寸可達(dá)100。具體方法如下:首先，制作硅針陣列。n型

圖2猶他電極陣列

電極的引出是將一根用聚酰亞胺絕緣的長6 cm、直徑36 cm的金線通過鍵合的方式連接到每個(gè)針狀電極的底部，然后用聚酰亞胺材料封裝。在電極和引線之間形成穩(wěn)定、可靠和密封的電連接。導(dǎo)線的另一端連接有可固定在顱骨上的電極帽。由于體積小(只有植入面積的2%左右)，重量輕，柔韌性適中，電極可以“漂浮”在大腦皮層表面，隨著皮層的運(yùn)動(dòng)而運(yùn)動(dòng)，減少了電極與皮層之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)。這種電極放置方法增加了電極在體內(nèi)的有效工作壽命。到目前為止，猶他電極仍然是FDA批準(zhǔn)的為數(shù)不多的可以用于人類大腦皮層之間信號(hào)記錄的電極之一。

薄膜硅微電極

硅平面工藝制作的電極最有代表性的是密歇根電極。與猶他電極不同，密歇根電極更多借鑒微電子技術(shù)，形狀像一把薄劍，電極記錄點(diǎn)排列在劍面上。密歇根電極的寬度通常是幾十到100微米以上，厚度只有幾十甚至十幾微米。

密歇根電極的針體由硼擴(kuò)散和選擇性蝕刻制成。具體地，首先加熱氧化硅晶片，通過在熱氧化物層上光刻來限定要擴(kuò)散的區(qū)域，例如針體的形狀。用氫氟酸去除該區(qū)域的熱氧化層后，放入擴(kuò)散爐中進(jìn)行濃硼的深度擴(kuò)散(濃度超過1019/cm3，擴(kuò)散深度為針體厚度)。擴(kuò)散后，用氫氟酸去除熱氧化層作為掩膜，然后用等離子體增強(qiáng)化學(xué)氣相沉積(PECVD)生長一組由二氧化硅/氮化硅/二氧化硅組成的無應(yīng)力介質(zhì)絕緣膜。在介質(zhì)膜上濺射或蒸發(fā)鈦/金，刻蝕形成金屬連接線；使用相同的方法，再次生長無應(yīng)力的介質(zhì)絕緣膜，金屬連接線很好地覆蓋在介質(zhì)絕緣膜下；在要記錄的點(diǎn)和布線焊盤處蝕刻介電膜層以形成通孔，從而暴露下面的金屬層；濺射第二層金屬鈦/金或鈦/銥，光刻刻蝕通孔，形成記錄點(diǎn)和壓焊點(diǎn)。最后，將經(jīng)過這些工藝步驟的硅片放入EDP溶液(由鄰-磷鄰苯二酚、乙二胺和水組成的硅各向異性蝕刻溶液)中進(jìn)行蝕刻。因?yàn)镋DP溶液蝕刻輕摻雜硅的速度比硼重?fù)诫s硅快得多，所以蝕刻最終釋放的結(jié)構(gòu)是開始通過濃縮硼擴(kuò)散和摻雜的部分，即限定的針狀。密歇根電極的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在同一電極針體上設(shè)置多個(gè)記錄點(diǎn)，非常有利于實(shí)現(xiàn)高密度、高通量的記錄。通過組裝，該電極陣列的通道數(shù)可以達(dá)到256個(gè)甚至1024個(gè)，通道密度可以達(dá)到12個(gè)/mm3(圖3)。研究相鄰神經(jīng)元之間放電的相關(guān)性具有重要意義。

圖3植入硅薄膜多通道神經(jīng)微電極陣列裝置

硅薄膜神經(jīng)微電極另一種常用的加工方法是使用絕緣體上硅(SOI)。在該制備方法中，首先，根據(jù)需要定制具有合適頂部硅厚度的SOI硅片。以厚度為15微米的硅電極的制備為例。首先，定制一批頂層為15微米、掩埋氧化層為1微米、處理晶片厚度約為300微米的硅材料。后續(xù)準(zhǔn)備流程分為前流程和后流程兩個(gè)步驟。

其中正面工藝與傳統(tǒng)的密西根電極制備工藝非常相似:1)在SOI器件層的一側(cè)沉積一層由厚度為1微米的二氧化硅/氮化硅/二氧化硅組成的無應(yīng)力絕緣膜；2)在其上沉積鈦/金/鈦，圖形化形成電極連接線；3)沉積二氧化硅/氮化硅/二氧化硅無應(yīng)力絕緣膜，形成上絕緣層；4)掩蔽上絕緣層，在需要形成記錄點(diǎn)的位置刻蝕窗口，露出下面的金屬層；5)最后鍍一層金屬或電極界面材料并圖形化，形成電極記錄點(diǎn)；6)以厚膠或鋁為掩膜，采用ICP深刻蝕工藝，刻蝕上下絕緣層和頂部器件硅層，直至氧層被掩埋。至此，前置流程結(jié)束。

回蝕工藝的目的是從襯底上釋放由器件層限定的硅電極器件。釋放方法可分為濕法釋放和干法釋放，其中最常用的是干法蝕刻。當(dāng)使用干法刻蝕時(shí)，通常使用厚膠或熱氧化層在SOI硅片的背面定義一個(gè)框架。該框架的目的是將釋放的微針連接在一起，并便于后續(xù)的微針清潔和設(shè)備處理。然后，框架外的襯底硅被蝕刻，并通過ICP蝕刻從背面去除，直到氧層被掩埋。最后通過ICP刻蝕去除掩埋氧化層中的二氧化硅。如果采用濕法工藝，一般用Si3N4硬掩膜保護(hù)針體和正面工藝制備的表面絕緣膜。然后，采用濕法刻蝕方法去除埋氧層或襯底，只留下由頂層硅制備的微電極。

硅基微電極的優(yōu)勢(shì)及發(fā)展

由于采用了成熟的半導(dǎo)體材料和MEMS加工技術(shù)，上述兩種硅電極陣列的制造精度和一致性是金屬線或其他手工加工方法無法比擬的。尤其是密歇根電極，通過組裝，可以將多個(gè)具有多個(gè)記錄通道的硅針組裝成像猶他電極一樣的三維電極陣列。當(dāng)這樣的電極陣列植入大腦皮層時(shí)，通過記錄三維分布的點(diǎn)，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)某一腦區(qū)神經(jīng)元信號(hào)的更密集采集，這對(duì)于研究大腦功能、理解神經(jīng)編碼機(jī)制是非常必要的。因?yàn)樵谌四X中，神經(jīng)元的數(shù)量可以達(dá)到1010個(gè)數(shù)量級(jí)，對(duì)于目前記錄能力只有幾十或幾百個(gè)神經(jīng)元的電極，就像在高清電影中，只看到幾個(gè)像素，不能完全反映大腦的真實(shí)活動(dòng)。2015年，在美國提出的《通過推進(jìn)創(chuàng)新神經(jīng)技術(shù)進(jìn)行大腦研究》中，研究人員提出了“記錄數(shù)百萬個(gè)神經(jīng)元”的目標(biāo)。如果能夠做到這一點(diǎn)，將對(duì)腦科學(xué)的研究和正在發(fā)展的腦機(jī)接口技術(shù)有很大的幫助，但也將對(duì)電極技術(shù)提出很大的挑戰(zhàn)。為了開發(fā)具有更高記錄密度和記錄通道數(shù)量的電極，除了進(jìn)一步提高加工精度以減小器件尺寸之外，另一個(gè)需要解決的問題是隨著電極通道數(shù)量的增加的引線連接問題，即如何通過引線或其他方式將電極芯片上的信號(hào)連接到身體的外部器件。

硅材料制成的電極除了具有加工方法豐富、材料便宜的優(yōu)點(diǎn)外，還有一個(gè)優(yōu)點(diǎn):可以實(shí)現(xiàn)電極與硅基放大和信號(hào)處理電路的單片集成。一方面，電路的通道復(fù)用技術(shù)可以減少電極通道連接所需的引線數(shù)量；另一方面也可以提高電極的信噪比。腦電信號(hào)本身很弱，處于復(fù)雜的背景噪聲中。如果能把放大電路和電極集成起來，腦電信號(hào)的信噪比會(huì)大大提高，簡化了系統(tǒng)的尺寸和復(fù)雜度，提高了效率，減少了噪聲的影響。從設(shè)計(jì)之初，密歇根電極就一直在嘗試合作設(shè)計(jì)和加工電極和電路，并報(bào)道了一種集成電極1024通道的三維高密度電極陣列。近年來，為了提高硅電極的記錄點(diǎn)密度和記錄通道數(shù)，IMEC Inter University微電子中心的Lopez等人報(bào)道了一種集成電極，該集成電極具有966個(gè)記錄點(diǎn)和384個(gè)用于選通的放大電路通道，采用SOI CMOS工藝制備。電極前端的寬度僅為70微米，厚度為20μ m..每個(gè)記錄點(diǎn)的大小為12 μm×12微米m，為了提高信噪比，每個(gè)記錄點(diǎn)下面都有一個(gè)前置放大器(圖4)。這種集成電極大大減小了電極記錄系統(tǒng)的體積，并為開發(fā)更高密度和更高通量的電極技術(shù)提供了一種方法。

圖4集成電極和電路的高密度神經(jīng)微電極陣列

從目前的技術(shù)發(fā)展來看，由于硅微電子技術(shù)的加工極限寬度已經(jīng)達(dá)到10納米以下，硅基神經(jīng)微電極的集成密度有望大大提高。硅電極真正需要解決的是生物相容性問題:硅材料的硬度遠(yuǎn)大于神經(jīng)組織。這種差異使得基于硅材料的神經(jīng)微器件在植入一段時(shí)間后，由于神經(jīng)組織的免疫反應(yīng)而包裹電極，迫使神經(jīng)元細(xì)胞遠(yuǎn)離電極記錄點(diǎn)，導(dǎo)致電極記錄功能的喪失。希望通過進(jìn)一步減小硅電極的尺寸，修飾電極表面，或者用柔韌性更好的材料和腦組織制備電極，可以解決這個(gè)問題。

結(jié)論

從目前植入式硅微電極的應(yīng)用來看，猶他電極陣列仍然是慢性多通道記錄的首選，尤其是靈長類慢性記錄?；诠璞∧さ墓杌㈦姌O陣列具有與CMOS工藝兼容的巨大優(yōu)勢(shì)。未來，隨著同時(shí)記錄神經(jīng)元數(shù)量的增加，集成放大和模數(shù)轉(zhuǎn)換電路的硅薄膜微電極陣列的規(guī)?？梢赃M(jìn)一步提高。在生物相容性方面，隨著柔性電子技術(shù)和表面改性材料的進(jìn)步，硅基微電極尤其是支撐基底的尺寸可以變得更小，甚至可以被柔性聚合物替代，從而使其在體內(nèi)的有效工作時(shí)間得到進(jìn)一步提高。硅基神經(jīng)微電極作為神經(jīng)科學(xué)研究的重要工具，由于其技術(shù)成熟度高、與放大和處理電路單片集成、電極通道數(shù)量多、密度高，將在未來腦科學(xué)研究中發(fā)揮重要作用。

基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金(61634006，61335010，61671424)

參考文獻(xiàn)(略)

作者簡介:裴，研究員，中國科學(xué)院半導(dǎo)體研究所，研究方向?yàn)樯窠?jīng)接口技術(shù)與器件。

注:本文發(fā)表于2018年第6期《科技導(dǎo)報(bào)》，敬請(qǐng)關(guān)注。