毫無疑問，管理低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)有利于治療和預(yù)防動脈粥樣硬化性心血管疾病及其并發(fā)癥。隨著新藥的開發(fā)，特別是PCSK9抑制劑的出現(xiàn)，現(xiàn)在有可能將LDL-C降低到非常低的水平，甚至低于專家建議的新生兒或非人類物種的水平。除了評估這些治療藥物的潛在副作用外，臨床上的LDL-C效應(yīng)極低。這些患者產(chǎn)生類固醇激素和膽汁酸的臨界能力能否維持，以及癌癥、抑郁癥、傳染病和LDL-C病之間的關(guān)系一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點。本文綜述了人體細胞和器官的生理學(xué)研究、罕見脂代謝遺傳病的表型特征和臨床試驗經(jīng)驗，并對極低LDL-C水平的風(fēng)險進行了評估。

首先，低LDL-C水平可能會帶來擔(dān)憂

1.激素和膽汁酸的合成受到影響嗎

在臨床實踐中，LDL-C水平極低或缺乏功能性低密度脂蛋白受體的純合家族性高膽固醇血癥患者的腎上腺類固醇激素仍可維持正常的基礎(chǔ)分泌。促腎上腺皮質(zhì)激素刺激后，腎上腺皮質(zhì)反應(yīng)沒有達到最大，而卵巢和睪丸分泌類固醇激素的能力似乎保持不變。這說明其他膽固醇轉(zhuǎn)運途徑(如服用高密度脂蛋白膽固醇或刺激膽固醇合成)可以保證這些器官在受到刺激后能夠幫助產(chǎn)生足夠的激素。

膽汁酸的正常分泌是保證脂肪和脂溶性維生素從腸道吸收的關(guān)鍵(圖1)。肝臟膽汁酸的產(chǎn)生受限速酶膽固醇7-α-羥化酶(CYP7A1)的活性控制，需要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中獲得足夠的膽固醇。在低LDL-C水平的情況下，例如，沒有β-脂蛋白血癥的患者和具有低β-脂蛋白血癥的純合子患者，沒有膽汁酸合成減少的跡象。另外，完全性LDL受體缺乏與降低膽汁酸生成無關(guān)。

圖1。肝臟膽固醇和膽汁酸代謝示意圖。APO，載脂蛋白；CM，乳糜；CMR，乳糜殘留；VLDL，極低密度脂蛋白；IDL，中密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；LDLR，低密度脂蛋白受體；LRP，LDLR相關(guān)蛋白；SR-BI，清道夫受體b型ACAT，?；o酶a膽固醇?；D(zhuǎn)移酶，羥甲基輔酶a還原酶，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶a還原酶；ASBT，膽汁酸轉(zhuǎn)運體，其頂端依賴鈉；ILBP，回腸脂肪結(jié)合蛋白；三磷酸腺苷結(jié)合盒

當(dāng)受到藥物刺激或手術(shù)阻斷時，機體仍然可以通過增加內(nèi)源性膽固醇的產(chǎn)生來維持膽汁酸的合成。因此，盡管循環(huán)LDL-C水平低，肝臟仍能維持基本正常的膽汁酸生成。

2.低LDL-C水平與新型糖尿病的關(guān)系

一些遺傳學(xué)研究表明，LDL-C水平與糖尿病風(fēng)險負相關(guān)。例如，PCSK 9和HMGCR的基因突變可以降低LDL-C水平和冠心病的風(fēng)險，但會增加新糖尿病的風(fēng)險。在臨床研究中，它們之間的關(guān)系尚不清楚。FOURIER研究的亞組分析顯示，與基線相比，接受PCSK9抑制劑elotuzumab并未增加新糖尿病的風(fēng)險(7.6%對8.0%；HR = 1.05 [95% CI: 0.94-1.17])，不影響血糖水平和HbA1c。

其他研究證實，低LDL-C水平和新糖尿病之間的關(guān)系可能是由他汀類藥物介導(dǎo)的。他汀類藥物的主要副作用是肌病和糖尿病，出血性卒中的風(fēng)險也可能增加。

3.低LDL-C水平與腫瘤的關(guān)系

基于基因的研究數(shù)據(jù)顯示，由PCSK 9、ABCG 8或APOE基因突變導(dǎo)致的低LDL-C水平不會增加癌癥風(fēng)險。同樣，在ARIC的研究中，PCSK 9突變與非裔美國人或白人患癌癥的風(fēng)險增加無關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，低LDL-C水平本身不會導(dǎo)致癌癥。相反，它可以減少癌癥的發(fā)生和發(fā)展。畢竟癌細胞分裂增殖需要更多的膽固醇。

有些人對他汀類藥物在一級預(yù)防中的致癌作用提出了警告，但根據(jù)已發(fā)表的研究，他汀類藥物的安全性仍有保證。長期使用他汀類藥物并沒有顯示出癌癥發(fā)病率的任何增加。

4.低LDL-C水平與認知功能的關(guān)系

大腦是膽固醇含量最高的器官，約占人體總膽固醇的25%。血腦屏障是保證大腦功能正常的堅強后盾。事實上，大腦中大量的膽固醇是原位形成的，其合成過程獨立于其他器官，受不同機制的調(diào)節(jié)。

雖然沒有證據(jù)表明膽固醇從血液循環(huán)直接流入大腦，但高膽固醇血癥對大腦功能有許多負面影響。例如，高膽固醇血癥是阿爾茨海默病的一個已知風(fēng)險因素。膽固醇的大部分作用可能是由它的代謝產(chǎn)物27-羥基膽固醇引起的，它可以穿過血腦屏障，帶來許多負面影響，包括減少大腦對葡萄糖的攝入。海馬中“記憶蛋白”arc(主動調(diào)節(jié)細胞骨架相關(guān)蛋白)水平降低?？张c腦腎素-血管緊張素系統(tǒng)上調(diào)之間對記憶的負面影響。所以降低血漿膽固醇應(yīng)該對大腦有益。

對FOURIER研究患者進行的EBBINGHAUS認知功能研究表明，elotuzumab組和安慰劑組在認知功能測試、日常認知功能和認知不良事件方面沒有差異。即使當(dāng)最低LDL-C水平(

5.低LDL-C水平與出血性腦卒中的關(guān)系

最近一項基于《神經(jīng)學(xué)》雜志上美國女性健康研究的分析顯示，LDL-C水平是

第二，低LDL-C水平可能帶來擔(dān)憂

1.目前，它支持低LDL-C水平的無害證據(jù)

2003年，發(fā)現(xiàn)了一種新的由PCSK9基因突變引起的遺傳性高膽固醇血癥。肝臟低密度脂蛋白受體表達明顯降低，血漿LDL-C水平升高。這說明PCSK9基因突變導(dǎo)致其功能增加而不是喪失。因此，推測PCSK9基因失活會增加低密度脂蛋白受體的表達，降低LDL-C水平。

圖2。PCSK 9與肝細胞中的低密度脂蛋白受體結(jié)合，從而減少其數(shù)量

一些研究人員在2%的非裔美國人中發(fā)現(xiàn)了兩種非常罕見的功能缺失突變，這證實了血漿LDL-C水平的顯著降低與冠心病發(fā)病率的降低密切相關(guān)。PCSK 9缺失突變對冠心病有保護作用，為降低LDL、預(yù)防冠心病奠定基礎(chǔ)。然而，除了極低的LDL-C水平(0.4-0.8毫摩爾/升)外，這些基因突變的患者沒有明顯的異常。根據(jù)現(xiàn)有的遺傳學(xué)資料，PCSK 9缺乏與不良后遺癥并無強相關(guān)性，提示使用PCSK 9抑制劑降低LDL-C是安全有效的。

2.降脂試驗的體會

在一些隨機臨床試驗中，LDL-C水平低于0.65毫摩爾/升作為強制停止治療的最低閾值。然而，美國心臟協(xié)會/美國心臟協(xié)會膽固醇指南推薦的LDL-C下限是

在他汀類藥物的治療中，極低的LDL-C水平并不常見。在朱庇特研究中，16，304名受試者每天接受20毫克的瑞舒伐他汀治療，其中767名受試者的LDL-C水平低于0.78毫摩爾/升..該人群中2型糖尿病、血尿、肝膽疾病和失眠的發(fā)病率較高。但這可能是由于選擇偏差:代謝綜合征的患病率在低基線低密度脂蛋白膽固醇人群中較高。同時，在這項研究中，LDL-C水平非常低的患者出血性中風(fēng)較少。

在兩種單克隆抗體的臨床試驗中，阿利羅庫單抗和埃洛珠單抗，低密度脂蛋白膽固醇

在GLAGOV研究中，強化治療組的LDL-C平均為0.94毫摩爾/升，最低為0.52毫摩爾/升..該人群免疫耐受良好，肌痛、神經(jīng)認知事件、糖尿病新診斷無顯著差異。

在Osler I和II研究中，伊洛珠單抗治療組的神經(jīng)認知事件發(fā)生率高于對照組，但其絕對值很低，僅占0.9% (27/2976)。

14項臨床研究的薈萃分析顯示，839名患者和314名患者的LDL-C水平分別低于0.65毫摩爾/升和0.40毫摩爾/升。然而，這些LDL-C水平與總體治療中的不良事件或神經(jīng)認知事件的發(fā)生率無關(guān)，盡管LDL-C水平< 0.65毫摩爾/升組的白內(nèi)障發(fā)生率似乎增加了。

低LDL-C水平的安全性和有效性在FOURIER中得到了充分體現(xiàn)。這項研究是一項三階段雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，涉及許多國家，涉及約27，500名心肌梗死、缺血性中風(fēng)或有癥狀的外周動脈疾病患者。2017年2月2日，Amgen宣布FOURIER試驗已達到主要復(fù)合終點(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、不穩(wěn)定型心絞痛或因冠狀動脈血管重建住院)和關(guān)鍵次要復(fù)合終點(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)，未發(fā)現(xiàn)新的安全問題。

結(jié)束語

LDL-C水平的進一步降低可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化的消退。GLAGOV的研究證實，即使在有限的時間內(nèi)，集中減少LDL-C是有效的。

傅里葉研究將改變冠心病患者膽固醇治療的游戲規(guī)則。臨床醫(yī)生充分了解降低LDL-C水平的益處和風(fēng)險，這對幫助患者制定調(diào)脂方案非常重要。

基于細胞水平和遺傳病的數(shù)據(jù)顯示，循環(huán)LDL-C水平極低，不會增加糖尿病、腫瘤、免疫功能和認知功能障礙的潛在風(fēng)險。

臨床研究數(shù)據(jù)證實，身體的重要功能，如類固醇激素和膽汁酸的產(chǎn)生，不受循環(huán)中極低的LDL-C水平的干擾。

專家介紹

孔令秋教授

成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

醫(yī)學(xué)博士，成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科副主任，現(xiàn)為中國CTO俱樂部會員、中國醫(yī)學(xué)教育協(xié)會麻醉超聲委員會副主席、中國醫(yī)學(xué)教育協(xié)會臨界超聲委員會常委、中國醫(yī)學(xué)促進會保健與大數(shù)據(jù)分會會員、中國醫(yī)學(xué)促進會心血管防治青年委員會委員、四川省中西醫(yī)結(jié)合協(xié)會心血管專業(yè)委員會委員。四川省中醫(yī)藥協(xié)會心血管介入分會會員、四川省醫(yī)學(xué)會高血壓分會青年會員、四川省醫(yī)學(xué)會心血管內(nèi)科分會青年會員、四川省老年病協(xié)會介入委員會委員、四川省老年病協(xié)會冠心病委員會委員、中國醫(yī)學(xué)媒體聯(lián)盟會員、《BMJ病例報告》、《中國高血壓雜志》、《中國心血管疾病雜志》審稿人。