日前，上海第九人民醫(yī)院教授、中國工程院院士、國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任張志愿團隊在國際權(quán)威期刊《臨床腫瘤研究》與《治療診斷學(xué)》上先后發(fā)表兩篇聚焦口腔—頭頸黏膜惡性黑色素瘤（MM）的期刊。研究披露了迄今最大規(guī)模的口腔—頭頸黏膜惡性黑色素瘤基因組特征圖譜描繪結(jié)果及相關(guān)靶向治療的轉(zhuǎn)化研究成果，進一步證實針對CDK4基因擴增的MM患者進行帕博西尼（palbociclib）靶向用藥的可行性；同時，針對MM病人組織源性pDC細胞模型開展高通量藥物篩選，證實了抗癌藥物帕納替尼（ponatinib）可作為存在KIT特定突變位點MM患者的潛在治療策略，對推動后續(xù)患者個體化治療的臨床應(yīng)用具有重要意義。

張志愿介紹，根據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計報告，2018年全球惡性黑色素瘤預(yù)計新增發(fā)病人數(shù)約104萬例，死亡人數(shù)預(yù)計超過6.5萬例?！氨M管惡性黑色素瘤在我國是少見腫瘤，但其病死率高，發(fā)病率也在逐年增加。值得注意的是，我國惡性黑色素瘤明顯區(qū)別于歐美白種人發(fā)生的惡性黑色素瘤，常見于口腔、口鼻咽部的黏膜惡性黑色素瘤（MM）在中國人群中占全部惡黑的20%至30%，遠高于歐美人群中1%至5%的比例。”

除此之外，我國MM與歐美人群中高發(fā)的皮膚惡性黑色素瘤在發(fā)病機制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等多個方面差異巨大。但由于缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前臨床上還沒有系統(tǒng)的治療建議和用藥規(guī)范?！拔覀円姷竭@類腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移或無法手術(shù)的患者，常常也是無計可施，令人心痛?！睆堉驹父嬖V解放日報·上觀新聞記者，為此，團隊急需進一步明確這類具有中國人種特異性的口腔—頭頸腫瘤的遺傳學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)其中切實可行的治療靶點，并利用pDX模型藥物篩選平臺，獲得針對性的治療策略，從而避免在臨床中盲目照搬歐美的治療經(jīng)驗。

課題組研究發(fā)現(xiàn)，與皮膚惡性黑色素瘤相比，MM的遺傳學(xué)特征存在顯著差異，比如大規(guī)模的遺傳學(xué)事件基因拷貝數(shù)變異和染色體結(jié)構(gòu)變異，尤其是在5號和12號染色體間頻發(fā)的染色體結(jié)構(gòu)變異, 對于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展可能起到驅(qū)動性作用。

為了更快地把研究結(jié)果應(yīng)用于患者臨床治療，團隊依據(jù)研究中發(fā)現(xiàn)的高頻CDK4基因擴增（存在于50%以上的MM患者中），選擇了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準的CDK4/6靶向藥物帕博西尼，依托本課題組目前建立的全球最大的口腔—頭頸腫瘤pDX模型藥物篩選平臺，開展了pDX模型臨床替代性試驗。

通過遺傳學(xué)注解的pDX模型隊列，課題組發(fā)現(xiàn)，帕博西尼在發(fā)生CDK4擴增的模型中表現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制作用，進一步證實了在分子分型的MM患者中開展帕博西尼“生物標志物驅(qū)動”（Biomarker-driven）臨床試驗的可行性?！翱紤]到MM臨床上嚴峻的治療現(xiàn)狀，本研究取得的成果亟需開展臨床試驗予以驗證，從而為該疾病的治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)?！睆堉驹附榻B，目前九院已建立臨床研究型病房，為包括口腔—頭頸腫瘤在內(nèi)的多種疾病相關(guān)的臨床研究的開展提供了支持，“依托國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，我們已經(jīng)開始了針對分子分型的MM患者進行帕博西尼藥效評估的相關(guān)臨床試驗設(shè)計和申請工作?！?/p>

張志愿院士團隊博士研究生周榕、石超吉、韓永、陶文杰和口腔病理科主任李江教授為共同第一作者，孫樹洋研究員為共同通信作者。