全世界范圍內(nèi)，前列腺癌是男性第二常見的惡性腫瘤，僅次于肺癌。

幾乎所有晚期前列腺癌患者在接受內(nèi)分泌治療后，都會最終進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）（圖1），而轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）是造成患者死亡的主要原因。盡管現(xiàn)有治療手段有所增加，但mCRPC患者的5年生存率仍然很低，亟需新型治療方法。本文總結(jié)了近年來mCRPC靶向治療和免疫治療領(lǐng)域相關(guān)研究進展。

圖1 前列腺癌的不同階段和可能的治療方案

雄激素受體（AR)靶向治療

目前，新型AR靶向治療是mCRPC患者的公認(rèn)療法。III期COU-AA-301研究和COU-AA-302研究顯示，阿比特龍+潑尼松對比安慰劑可延長患者4個月以上總生存期（OS）。AFFIRM和PREVAIL研究顯示，與安慰劑相比，恩扎盧胺可延長患者4-5個月中位OS（表1，圖 1）。

表1 CRPC系統(tǒng)治療的關(guān)鍵研究

PARP抑制劑療法

約23% mCRPC存在DNA損傷修復(fù)（DDR）基因的體細(xì)胞突變或胚系突變，包括BRCA2、BRCA1、ATM和CHEK2。DDR缺陷會導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定和腫瘤特異性損傷，PARP抑制劑在治療過程中正利用此特點誘導(dǎo)細(xì)胞合成致死。

TOPARP-A研究

TOPARP-A研究顯示，在經(jīng)多線治療的mCRPC患者中，32%患者對奧拉帕利有治療反應(yīng)，其中88%應(yīng)答者的DDR基因發(fā)生突變，包括BRCA1、BRCA2、ATM和FANC。

TOPARP-B驗證隊列顯示，奧拉帕利的總體應(yīng)答率為47%，其中，83%患者為BRCA1和BRCA2突變，57%患者為PALB2突變，37%患者為ATM突變，25%患者為CDK12突變。

PROfound研究

在III期PROfound研究中，經(jīng)AR抑制劑治療進展且存在DDR缺陷的mCRPC患者以2:1比例隨機分配接受奧拉帕利或研究者選擇的AR抑制劑治療。隊列A（n=245）納入BRCA1/2突變和ATM突變患者，隊列B（n=142）納入其他指定DDR基因突變患者。

結(jié)果顯示，與對照組相比，奧拉帕利組可顯著改善隊列A患者的中位放射學(xué)無進展生存期（rPFS），兩組的rPFS分別為7.39個月和3.55個月（HR=0.34，P<0.0001），且改善總?cè)巳旱膔PFS（HR=0.69，P<0.0175）。隊列A中，奧拉帕利組和對照組的中位OS分別為17.3個月和14.0個月（HR=0.69，P<0.0175）。總?cè)巳阂灿懈纳期厔荩℉R=0.79，P=0.0515）。

PROfound研究奠定了PARP抑制劑在DDR缺失mCRPC 患者中的作用，開辟了mCRPC分子分層治療的新時代。其他PARP抑制劑，如魯卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕尼也顯示出類似療效。

總體上，DDR基因突變頻率和對PARP抑制劑的反應(yīng)支持檢測胚系突變和腫瘤基因測序用于常規(guī)臨床實踐。

前列腺癌特異性膜抗原（PMSA）療法

PMSA在大多數(shù)前列腺癌中表達，而且在mCRPC患者中表達增加，從而使PSMA成為潛在有效靶點。

利用PSMA的抗腫瘤治療主要聚焦PSMA靶向放射性配體、抗體藥物偶聯(lián)物、抗體或α/β放射性同位素，其中，關(guān)于連接β輻射粒子的[1??Lu]Lu-PSMA-617臨床研究較多。

[1??Lu]Lu-PSMA-617是一種PSMA靶向放射性配體療法。在早期前瞻性研究中，[1??Lu]Lu-PSMA-617可使64%無療法可用經(jīng)治mCRPC患者的PSA下降50%以上。基于此，研究者進行了兩項臨床研究：II期TheraP研究和III期VISION研究。

TheraP研究

II期TheraP研究納入多西他賽和AR抑制劑治療進展的mCRPC患者，并隨機分配接受 [1??Lu]Lu-PSMA-617或卡巴他賽治療。結(jié)果顯示，與卡巴他賽（37%）相比，[1??Lu]Lu-PSMA-617可明顯改善PSA反應(yīng)率（66%）（P＜0.0001），延緩PSA進展（HR=0.63，P=0.0028）。

VISION研究

VISION是一項國際性、開放標(biāo)簽、多中心的III 期臨床研究，旨在評估[1??Lu]Lu-PSMA-617聯(lián)合研究者選擇的最佳標(biāo)準(zhǔn)治療對比標(biāo)準(zhǔn)治療用于mCRPC的療效和安全性。研究納入831例PSMA陽性經(jīng)治mCRPC患者。

中位隨訪20.9個月時，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，[1??Lu]Lu-PSMA-617組的影像學(xué)進展或死亡風(fēng)險降低60%，[1??Lu]Lu-PSMA-617組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的中位rPFS分別為8.7個月和3.4個月（HR=0.40，P<0.001）。[1??Lu]Lu-PSMA-617將成為mCRPC治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

目前臨床研究正在評估該療法在早期疾病中療效和最佳治療順序。同一患者和不同患者中轉(zhuǎn)移灶PSMA表達的異質(zhì)性是關(guān)鍵問題所在，最佳受益患者的選擇、原發(fā)性與繼發(fā)性耐藥是有待解決的問題。

免疫治療

自體免疫療法和疫苗

自體免疫細(xì)胞療法 sipuleucel-T于2010 年成為美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個針對實體惡性腫瘤的疫苗療法，研究顯示，sipuleucel-T可帶來4.1個月生存優(yōu)勢。但是，這種復(fù)雜且昂貴的細(xì)胞免疫療法并未被醫(yī)生認(rèn)可。而以PSA為基礎(chǔ)的靶向疫苗的III期PROSTVAC-VF研究結(jié)果也不盡人意。

PD-1/PD-L1抑制劑

免疫檢查點抑制劑，包括PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA4抑制劑改變了多個瘤種的治療格局。早期研究顯示，PD-1/PD-L1抑制劑的有效率約為15%。兩項III期研究顯示，CTLA4抑制劑伊匹木單抗對比安慰劑，在經(jīng)多西他賽治療的mCRPC患者中雖然顯示出應(yīng)答，但并未顯示出生存優(yōu)勢。

免疫聯(lián)合治療

免疫聯(lián)合治療在未經(jīng)選擇mCRPC患者中顯示出較高的抗腫瘤活性。一項II期研究中，帕博利珠單抗+恩扎盧胺可使18%(5/28)恩扎盧胺治療進展mCRPC患者PSA下降50%以上。

CheckMate650研究顯示，與化療進展患者（10%）相比，伊匹木單抗+納武利尤單抗在未經(jīng)化療mCRPC患者中的客觀緩解率（ORR）達25%，而在DDR基因缺陷患者中的ORR達到50%。

研究提示，當(dāng)腫瘤負(fù)荷和腫瘤異質(zhì)性較小時，免疫治療可能在DDR基因突變患者和早期患者中更為有效。同樣，CDK12突變和錯配修復(fù)缺陷可導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性更高和產(chǎn)生更多腫瘤新抗原，從而有可能改善免疫治療的應(yīng)答。未來幾年，關(guān)于前列腺癌免疫治療，將涌現(xiàn)更多的問題和挑戰(zhàn)。

參考文獻：Prostate cance. S0140-6736(21)00950-8

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