新京報(記者李玉坤)最近以我國科學(xué)家為主導(dǎo)，中外科學(xué)家共同合作，以猴子模型為模型，以新的方式分析和組裝了這種非人靈長類全基因組數(shù)據(jù)，為高質(zhì)量的基因組分析提供了新的模型。(莎士比亞，《美國電視新聞》(Northern Exposure)，Northern Exposure)。

這項成果已發(fā)表于著名學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志，并于北京時間4月28日23時在《自然》官網(wǎng)上線。

普通狨猴。華大基因供圖

此前基因測序方式存缺陷

“正常人的體細(xì)胞內(nèi)有46條23對染色體，但傳統(tǒng)方法在測序后只能組裝出22條常染色體再加上XY染色體，也就是24條。”論文第一作者、深圳華大生命科學(xué)研究院和哥本哈根大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的博士生楊琛濤介紹，染色體DNA是很長的生物大分子，由四種堿基按照特定的順序排列，這些獨特的排列順序代表了生物的遺傳信息。

按照目前的方式，DNA測序時，無法對整條DNA分子進(jìn)行測序，而是采用分而治之的方法先獲得大小不同的數(shù)據(jù)片段，然后通過算法將這些數(shù)據(jù)組裝成完整的染色體DNA信息。

“個體的染色體是成對存在的，一條來自父親，一條來自母親，兩條對應(yīng)的常染色體演化起源相同、序列相似，但又存在遺傳差異。組裝時，在某些有差異的區(qū)域算法無法區(qū)分它們，這時候只能隨機(jī)保留其中一條的數(shù)據(jù)。比如兩條1號染色體的數(shù)據(jù)，最終會拼接成1條父母本‘嵌合’的1號染色體。這類似于由兩種顏色拼成的馬賽克圖案，會導(dǎo)致我們在檢測變異位點的時候，丟失掉變異位點之間的連鎖關(guān)系，即不知道這些突變是以何種組合方式遺傳到子代?！睏铊f。

新方法可以獲得父本母本兩條染色體

“我們在狨猴基因組測序中首次嘗試了新的方法?！闭撐墓餐谝蛔髡摺⑸钲谌A大生命科學(xué)研究院副研究員周旸表示。

周旸對這一方法進(jìn)行了進(jìn)一步的解釋。簡單來說，這種方法不僅對子代進(jìn)行基因組的三代測序，同時還對其父母本的基因組進(jìn)行二代高深度測序。通過父母本的高深度測序數(shù)據(jù)，科學(xué)家得到父母本各自特有的序列集合，并利用這個信息將子代的三代測序數(shù)據(jù)拆分成獨立的父母本兩套數(shù)據(jù)，分別進(jìn)行組裝。經(jīng)過一系列的拼接搭建過程，最終得到了兩套各自組裝到染色體級別的父母本單倍體基因組。實驗中，母本和父本的單倍體基因組的單堿基精確度分別達(dá)到了99.996%和99.998%。

這種通過家系進(jìn)行組裝測序的方法將為人們提供獨立拆分好的兩套基因組序列。這一方面有助于人們研究父母本兩套染色體中序列間的差異以及這些突變之間的連鎖關(guān)系，另一方面也將輔助人們進(jìn)行更精細(xì)的基因表達(dá)調(diào)控等方面的研究。

“利用被測個體的父母本的測序數(shù)據(jù)進(jìn)行遺傳信息區(qū)分，我們的算法可以完美地將兩條同源染色體分別組裝出來。這樣，我們就能獲得全部染色體的遺傳數(shù)據(jù)，這是一個很大的進(jìn)步。相關(guān)的方法，未來可以應(yīng)用到更多物種的分析中?！敝軙D說。

兩種不同組裝策略的比較。楊琛濤、周旸 繪

人和狨猴Y染色體間存在至少3個較大結(jié)構(gòu)變異

“得益于新的高質(zhì)量染色體數(shù)據(jù)，我們終于有機(jī)會能夠?qū)碜愿赣H和來自母親的兩套染色體進(jìn)行直接地比較?！睏铊硎?，“如果考慮到所有類型的遺傳變異，單個個體的基因組雜合率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于過去傳統(tǒng)方法所預(yù)測的結(jié)果。另外，有意思的是，來自父親的種系突變是來自母親的兩倍。這可能與卵細(xì)胞和精子的形成過程中細(xì)胞發(fā)生復(fù)制分裂的次數(shù)不同有關(guān)?！?/p>

通過物種間的比較分析，研究確認(rèn)了X染色體在靈長類物種間基本保守，而Y 染色體在物種間則經(jīng)歷了較大的變化，這很可能是由于Y染色體無法進(jìn)行重組而導(dǎo)致突變積累所致。

“我們也對狨猴生物學(xué)進(jìn)行了分析?！敝軙D補(bǔ)充，“我們發(fā)現(xiàn)狨猴的Y染色體上比人多出了一段雄性特異性序列，而且在一些參與人類精子形成的基因在狨猴中丟失或者失去功能。”

例如，與人比較，人和狨猴的Y染色體間存在至少3個較大的結(jié)構(gòu)變異。另外，相對于人來說，狨猴的Y染色體上一些對精子形成過程至關(guān)重要的基因發(fā)生了丟失或假基因化。這一現(xiàn)象可能與狨猴一夫一妻制的婚配方式導(dǎo)致雄性個體精子競爭的降低有關(guān)。

而相比之下，狨猴的Y染色體上只攜帶兩個人類不存在的基因。其中一個基因是特異地從狨猴X染色體上的同源基因復(fù)制而來；這個基因在其他靈長類的Y染色體上都不存在?！翱紤]到這個基因在狨猴中是一個睪丸特異表達(dá)的基因，我們推測這個基因可能對雄性狨猴的生殖發(fā)育有著重要的作用?！敝軙D說。

研究或推動精準(zhǔn)醫(yī)療

“2021年是人類參考基因組草圖序列公布20周年，但如何構(gòu)建參考基因組序列仍是當(dāng)前基因組研究的重點攻關(guān)領(lǐng)域?！痹撗芯康耐ㄓ嵶髡?，深圳華大生命科學(xué)研究院、中國科學(xué)院昆明動物研究所及丹麥哥本哈根大學(xué)的張國捷教授表示。

他介紹，基因組中包含大量與健康、疾病和表型相關(guān)序列，對這些序列的研究有賴于基因組序列的準(zhǔn)確度。近幾年，基因組序列功能的研究對獲得更高質(zhì)量基因組提出了新要求，完美參考基因組序列的定義也一直隨著測序技術(shù)發(fā)展而更新。

“我們對二倍體物種完美基因組序列提出了新的標(biāo)準(zhǔn)，即二倍體細(xì)胞中的兩套基因組應(yīng)分別獨立組裝到染色體水平并含有極少的測序漏洞。本次研究我們論證了實現(xiàn)這一目標(biāo)的可行性。”張國捷教授總結(jié)說，“另外，高質(zhì)量的狨猴基因組也利用這個物種作為動物模型的醫(yī)學(xué)研究提供重要遺傳數(shù)據(jù)?！?/p>

通過對狨猴這個生物醫(yī)學(xué)模式物種的基因組測序和組裝，新的測序組裝技術(shù)展示出了極大的潛力，可以為科學(xué)家提供一個非常精準(zhǔn)的基因組數(shù)據(jù)支持，在此基礎(chǔ)上可以進(jìn)行更為精細(xì)的疾病相關(guān)研究。

人類基因組學(xué)在未來20年將走向何方？主要期望指的是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實施，該醫(yī)學(xué)利用遺傳信息根據(jù)每個人獨特的遺傳特征來定制干預(yù)措施，以預(yù)防和治愈從精神疾病到癌癥的疾病?！八晕覀冾A(yù)測這種新技術(shù)會有很大的用武之地?！?/p>

■延展

為何選狨猴？與人有許多共同特征

普通狨猴（Callithrix jacchus）是生活在巴西東北部大西洋沿海地區(qū)熱帶地區(qū)的一種小型猴子。成年的狨猴只有手掌大小，是世界上體型最小的靈長類之一，是醫(yī)學(xué)研究常用的模式動物。

狨猴與人都屬于簡鼻亞目（Haplorhini），但人類以及其他猿類是起源于亞洲和非洲的舊世界猴（Catarrhini），而狨猴則是起源于拉丁美洲的新世界猴（Platyrrhini）。新舊世界猴在形態(tài)上有很多顯著的差別，例如身體大小，鼻孔的形態(tài)，牙齒數(shù)目等，而身體大小在狨猴亞科體現(xiàn)的尤為顯著，這也成為了它們在實驗室飼養(yǎng)的一個重要優(yōu)勢。另外，不同于舊世界猴的繁殖特點，狨猴的壽命比較短，性成熟時間也較短，生育雙胞胎的概率非常高，因此可以為實驗室提供非常充足的樣本資源。

“狨猴與人類在解剖學(xué)、生理學(xué)和藥物代謝方面具有許多共同特征，因此能開發(fā)出多種醫(yī)學(xué)研究模型。這些模型可以應(yīng)用到神經(jīng)退行性疾病、生殖生物學(xué)、藥物動力學(xué)及藥物的毒性篩查、干細(xì)胞研究、自身免疫性疾病、感染性疾病等多方向的研究中?！睏铊忉屨f，“因此，對狨猴高質(zhì)量遺傳信息的解讀，對于推進(jìn)人類疾病研究非常重要?！?/p>

新京報記者 李玉坤

編輯 白爽 校對 王心