免疫治療的情況下，患者咨詢最多的問題：免疫治療和藥物選擇的合適患者是什么？免疫療法如何判斷治療效果？免疫治療是否有副作用，該如何處理？今天楚博士一一回答了大家。

什么樣的患者適合免疫治療？

來自國際及國內(nèi)指南觀點（ESMO/ASCO/NCCN）

1）肺癌 小細胞肺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。

非小細胞肺癌 pembrolizumab用于一線治療非小細胞肺癌的PD-1抑制劑。

2）乳腺癌 三陰性乳腺癌 晚期患者一線選擇PD-L1抑制劑 阿特珠單抗+化療。

3） 胃癌 無論PD-L1表達是否為陽性，nivolumab用于三線胃癌。PD-L1表達為陽性，pembrolizumab用于三線胃癌。

4）肝癌 Nivolumab用于索拉菲尼耐藥后的肝癌二線免疫治療。

5）結(jié)直腸癌 Pembrolizumab或者nivolumab或者nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用用于氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)進展的微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。

6) 腎癌 腎透明細胞癌的高危患者一線選用nivolumab與ipilimumab聯(lián)合使用。

7）經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 國產(chǎn)的信迪利單抗和卡瑞利珠單抗用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。進口的pembrolizumab和nivolumab用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。

8）黑色素瘤 Pembrolizumab用于輔助治療及晚期一線治療，這是首個用于輔助治療的腫瘤。nivolumab用于輔助治療淋巴結(jié)受累或轉(zhuǎn)移性病變的全切除黑色素瘤患者輔助及晚期一線治療。國產(chǎn)特瑞普利單抗適用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。

（注：一線治療、二線治療、三線治療都是指晚期治療，一線治療是指根據(jù)患者病情可以首先選擇或者標準選擇的藥物、一線治療耐藥以后、再選擇二線治療，二線耐藥后再選擇三線治療）。

對PD-1抗體、PD-L1抗體效果好的人群主要有如下的特點：

(1) PD-L1表達高，PD-L1表達＞1%即可用，PD-L1表達＞50%療效更好；

(2) 腫瘤基因突變負荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；

(3) 腫瘤組織中有大量免疫細胞浸潤，也就是所謂的TIL高；

(4) 微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;

(5) 患者腫瘤大小較小、年齡較輕、身體一般情況較好等。

免疫治療如何判斷療效？

因為PD-1/PD-L1抑制劑起效的時間通常在3個月左右，所以，使用PD1/PD-L1三個月可以通過常規(guī)的CT、PET-CT、磁共振等檢查手段判斷療效，有效則繼續(xù)使用，無效則需要停藥。

有些患者使用1-2個療程后復(fù)查CT提示病灶增大，認為無效，立刻停止使用。對于這樣的情況，首先需要先排除一下是否為“假性進展”。所謂假性進展（在開始抗PD1/PD-L1后4-6周內(nèi)），顧名思義就是不是真正的進展，免疫治療初期瘤體增大或出現(xiàn)新病灶，考慮與腫瘤細胞受攻擊后大量壞死物堆積或免疫系統(tǒng)激活后淋巴細胞的浸潤有關(guān)。多項研究表明惡性黑色素瘤假性進展的發(fā)生率為6.7%。

1. “假性進展”的表現(xiàn)

雖然目前沒有明確的“假性進展”的判斷標準，根據(jù)臨床經(jīng)驗判斷如下表現(xiàn)：

1) 首先，患者的癥狀好轉(zhuǎn)，包括疼痛減輕、食欲好轉(zhuǎn)、體重增加、咳嗽氣喘癥狀好轉(zhuǎn)等，雖然復(fù)查CT提示病灶增加，考慮“假性進展”。

2) 使用PET-CT作為評價標準，治療前后SUV值沒有增加反而降低，考慮“假性進展”。

3) 可以對比一下患者的轉(zhuǎn)移灶是否都同時增大，考慮“假性進展”。

4) 通過對比抗PD1/PD-L1用藥前后白介素-8的變化，可較早預(yù)測藥物療效，可以輔助診斷假性進展。

5) 最后談一下，可以確診 “假性進展”的辦法，就是對增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺結(jié)果提示免疫T細胞CD3、 CD4 、CD8 細胞浸潤明顯增多，基本可以判斷為“假性進展”。

有些患者使用免疫藥物1-2個療程后出現(xiàn)腫瘤超進展必須停藥。

2. 腫瘤超進展的定義

1）免疫治療中腫瘤進展時間小于兩個月，

2）腫瘤負荷相比于基線期增長超過50%，

3）免疫治療后腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。

對于伴有MDM2/MDM4擴增、EGFR突變的患者也和超進展有關(guān)，具體機制尚不明確。Champiant研究報道了使用抗PD1/PD-L1治療的超進展發(fā)生率為9.2%，而大于65歲的患者發(fā)生率為19.4%，提示老年患者更容易發(fā)生腫瘤超進展。

免疫治療的副作用，該如何處理？

免疫治療帶來的一系列副作用有個統(tǒng)一名稱，叫“免疫相關(guān)不良事件”（immune-relatedadverse events，irAE）。大約有2/3的患者會出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良事件，大約有1/7的患者會發(fā)生至少一種≥3級的不良事件。

常見的不良反應(yīng)包括：皮膚毒性（斑丘疹和瘙癢）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性腎炎、甲狀腺功能減退。分為四級，分別采用不同的治療方式。

?1級不良事件：對癥處理，不推薦使用糖皮質(zhì)激素，可以繼續(xù)使用免疫治療；

?2級不良事件：局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（0.5-1mg/kg/d），可以繼續(xù)使用免疫治療；

?3級不良事件：靜脈使用1-2mg/kg/d強的松，連續(xù)使用三天后，癥狀緩解，強的松劑量減半，如果癥狀沒有緩解的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，此時應(yīng)暫停免疫治療，后期是否繼續(xù)使用免疫治療，要謹慎；

?4級不良事件：靜脈使用強的松1-2mg/kg/d聯(lián)合使用免疫抑制劑治療如英夫利昔單抗、麥考酚酸酯以及靜脈用免疫球蛋白等進行治療，若癥狀緩解，逐漸減量至1mg/kg/d維持，后逐步減量，6周左右減量至停藥，后期永久停用免疫治療。