我認(rèn)為，要想抽取人體最討厭的物質(zhì)，膽固醇必須名列前茅。

作為人體必需的物質(zhì)，我們無法離開它，可是它卻總喜歡在人體中搞破壞，容易引發(fā)致命的心血管疾病不說，還會(huì)促進(jìn)肝癌等癌癥的發(fā)展。

最近，休斯頓衛(wèi)理研究所的華人科學(xué)家團(tuán)隊(duì)揭露了高膽固醇的又一罪證。他們發(fā)現(xiàn)，高膽固醇會(huì)使促進(jìn)T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，使得T細(xì)胞更容易被抑制，而失去抗腫瘤功能。值得慶賀的是，該團(tuán)隊(duì)也揭示了高膽固醇抑制T細(xì)胞的機(jī)制，并找到了拯救T細(xì)胞和促進(jìn)免疫治療的潛在靶點(diǎn)。

此外，他們還發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以降低腫瘤中的膽固醇含量，減輕腫瘤對T細(xì)胞的抑制，促進(jìn)免疫治療。相關(guān)研究發(fā)表在著名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞代謝》上，論文的通訊作者是Qing Yi教授，第一作者是Xingzhe Ma和Enguang Bi兩位博士[1]。

Qing Yi教授（圖源：）

其實(shí)在2016年時(shí)，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)膽固醇代謝會(huì)影響T細(xì)胞的抗腫瘤活性，相關(guān)文章發(fā)表在《自然》上[2]。

2017年時(shí)，又有人發(fā)現(xiàn)膽固醇會(huì)作用于免疫細(xì)胞，促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，相關(guān)論文發(fā)表在《自然通訊》上[3]。

而到了2018年，Qing Yi教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，膽固醇含量低的T細(xì)胞抗癌能力更強(qiáng)，而膽固醇含量高的T細(xì)胞抗癌能力更弱，相關(guān)研究發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》上[4]。

這也讓Li教授開始對膽固醇在免疫細(xì)胞中的作用感興趣。于是，他的團(tuán)隊(duì)繼續(xù)進(jìn)行深入的調(diào)查。

他們對腫瘤小鼠進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中膽固醇含量要高于其他免疫器官。并且，免疫細(xì)胞的膽固醇含量越高，PD-1、LAG-3、TIM-3、2B4等免疫檢查點(diǎn)[5]的表達(dá)量就越高，細(xì)胞更容易凋亡，而細(xì)胞殺傷毒性和增殖能力則越低。這些證據(jù)表明，膽固醇可能具有免疫抑制的能力。

膽固醇含量與免疫檢查點(diǎn)的關(guān)系

研究人員設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)對這個(gè)猜想進(jìn)行了驗(yàn)證。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)膽固醇在T細(xì)胞中的積累時(shí)，會(huì)促進(jìn)免疫檢查點(diǎn)基因的表達(dá)，也即增加T細(xì)胞上剎車的數(shù)量。而當(dāng)將這些T細(xì)胞注射進(jìn)入小鼠腫瘤后，就會(huì)受到明顯的免疫抑制。

隨后，他們又證實(shí)，小鼠腫瘤組織中的膽固醇含量要明顯高于其他組織，而且腫瘤組織中的膽固醇含量，足以促進(jìn)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，使得T細(xì)胞更容易被抑制。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，人類結(jié)腸癌和骨髓瘤組織中，膽固醇的含量要高于正常組織。

以上實(shí)驗(yàn)都證實(shí)，高膽固醇確實(shí)具有免疫抑制的能力。不過，高膽固醇為什么會(huì)促進(jìn)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)呢？

研究人員用不同濃度的膽固醇對T細(xì)胞進(jìn)行處理，然后用基因芯片進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)高膽固醇會(huì)破壞脂質(zhì)代謝網(wǎng)絡(luò)，這樣就給細(xì)胞造成了很大壓力，于是細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)做出脅迫響應(yīng)，上調(diào)了一個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫感受器——XBP1的表達(dá)。而這個(gè)XBP1感受器則會(huì)促進(jìn)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，使T細(xì)胞受到抑制[6]。

高膽固醇促進(jìn)免疫抑制的機(jī)制

簡單來說，就是當(dāng)T細(xì)胞感受到細(xì)胞內(nèi)部有脅迫時(shí)，就會(huì)發(fā)出指令，關(guān)閉自身的免疫功能。而腫瘤正是利用T細(xì)胞的這種應(yīng)激機(jī)制，通過高膽固醇在T細(xì)胞內(nèi)制造脅迫，迫使其應(yīng)付內(nèi)亂，而無暇御敵。

既然發(fā)現(xiàn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫—XBP1通路會(huì)介導(dǎo)免疫抑制，那將這條通路阻斷，是否有助于解除免疫抑制呢？

于是，研究人員將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫—XBP1通路阻斷，發(fā)現(xiàn)能逆轉(zhuǎn)高膽固醇誘導(dǎo)的T細(xì)胞抑制。同時(shí)這也說明，抑制這條通路，具有增強(qiáng)免疫治療的潛力。

他們將小鼠腫瘤組織中的腫瘤浸潤T細(xì)胞提取出來，進(jìn)行過繼性T細(xì)胞治療，并與XBP1抑制劑（STF）進(jìn)行聯(lián)用，在肺癌小鼠中進(jìn)行治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對照組相比，聯(lián)用組的治療效果最好。與此相反，在T細(xì)胞中過表達(dá)XBP1，則會(huì)使其完全失去抗腫瘤能力。

XBP1抑制劑（STF）可以促進(jìn)過繼性T細(xì)胞治療

黑點(diǎn)為腫瘤

阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫—XBP1通路可以促進(jìn)免疫治療，那減少腫瘤中膽固醇含量是否有同樣的效果呢？

答案是肯定的。研究人員下調(diào)了癌細(xì)胞的膽固醇合成后，再用過繼性T細(xì)胞進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)進(jìn)入腫瘤的T細(xì)胞PD-1等免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)量更低，受到的抑制更下，而治療效果也更好。

不僅如此，當(dāng)用辛伐他汀處理腫瘤小鼠后，再進(jìn)行過繼性T細(xì)胞治療，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，處理組小鼠腫瘤內(nèi)的膽固醇含量更低，而T細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)表達(dá)也更低。這說明他汀可能具有促進(jìn)免疫治療的作用。

他汀處理的小鼠中，T細(xì)胞剎車數(shù)量更少

這項(xiàng)研究證實(shí)了腫瘤能通過膽固醇抑制T細(xì)胞，并揭示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫在其中發(fā)揮的重要作用，指出了一個(gè)可能促進(jìn)免疫治療的作用靶點(diǎn)。

并且，本研究還證實(shí)，下調(diào)腫瘤微環(huán)境中的膽固醇水平，有助于解除T細(xì)胞的免疫抑制。這表明，他汀類藥物具有增強(qiáng)免疫治療效果的潛力。而這也進(jìn)一步解釋了為什么胖子抗癌能力差，免疫治療效果好的現(xiàn)象。

之前我們已經(jīng)報(bào)道過他汀具有抗多種癌癥的作用，而今，這個(gè)發(fā)現(xiàn)有可能進(jìn)一步拓展了它在癌癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用，造福于更多的患者。

編輯神叨叨

繼二甲雙胍之后，他汀也想助力免疫治療了。不過，還是那句老話，他汀是處方藥，也可能引起副作用，如增加脂蛋白a水平等。所以，服藥請遵醫(yī)囑。

頭圖來自。

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參考文獻(xiàn)：

[1] Xingzhe Ma et al. Cholesterol Induces CD8+ T Cell Exhaustion in the Tumor Microenvironment. Cell Metabolism, 2019, 30, 1–14. Doi.org

[2] Baek A E, Yu Y A, He S, et al. The cholesterol metabolite 27 hydroxycholesterol facilitates breast cancer metastasis through its actions on immune cells[J]. Nature Communications, 2017, 8(1).

[3] Yang W, Bai Y, Xiong Y, et al. Potentiating the antitumour response of CD8 + T cells by modulating cholesterol metabolism[J]. Nature, 2016, 531(7596): 651-655.

[4] Ma X, Bi E, Huang C, et al. Cholesterol negatively regulates IL-9-producing CD8+ T cell differentiation and antitumor activity[J]. Journal of Experimental Medicine, 2018, 215(6): 1555-1569.

[5] Wherry E J. T cell exhaustion[J]. Nature Immunology, 2011, 12(6): 492-499.

[6] Cubillosruiz J R, Silberman P C, Rutkowski M R, et al. ER Stress Sensor XBP1 Controls Anti-tumor Immunity by Disrupting Dendritic Cell Homeostasis[J]. Cell, 2015, 161(7): 1527-1538.

本文作者 | 低溫藝術(shù)家