1966年12月24日

《人民日報》的頭版發(fā)表了

這樣的信息

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這是一位中國科學(xué)家

結(jié)果花了6年零9個月

人類歷史上第一次

牛胰腺人造胰島素

你可能不知道。

這個研究項目是最早的

是在上海提出的

它屬于國家機(jī)密研究項目

計劃代碼“601”

這意味著20世紀(jì)60年代的第一項重大任務(wù)

它還兩次獲得諾貝爾獎

今天，小紅

我會帶你回到20世紀(jì)60年代

回到我磨刀七年的日子

……

國家秘密研究計劃代碼“601”

“100年做！”

胰島素是一種蛋白質(zhì)激素，可以控制人體的血糖。在人和動物的胰腺中，有一個島狀細(xì)胞，它分泌一種激素蛋白，在調(diào)節(jié)人和動物的血糖代謝中起著生理作用。

沒有這種激素，糖的利用就會受阻，血糖升高，就會發(fā)生糖尿病。如果這種激素過多，血糖過低，就會引起抽搐，甚至死亡。這種激素就是胰島素。

1956年，周恩來在CPPCC第二屆全國委員會第二次會議上明確提出進(jìn)軍科學(xué)事業(yè)的號召。同年，中央政府明確制定了從1956年到1967年的12年科技發(fā)展長期規(guī)劃?？茖W(xué)界的研究人員努力釋放一顆“科學(xué)衛(wèi)星”，向世界證明我們中國有人才。

1958年6月，在位于上海市岳陽路320號的中國科學(xué)院生物化學(xué)研究所的會議室里，在研究所所長王英來的主持下，九位科學(xué)家聚在一起討論下一步要研究的重大課題。

此次研討會有、曹、沈、牛敬義、王德寶、周光宇、張有端、等九人參加，討論非常熱烈。提出了一項建議，但一項被拒絕。突然，不知道是誰喊了這么一句:“合成一種蛋白質(zhì)！”所有的聲音突然停止，所有人都被這個提議吸引住了。

20世紀(jì)50年代，蛋白質(zhì)是世界生物化學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)。胰島素是當(dāng)時唯一闡明其化學(xué)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。1955年，英國化學(xué)家桑格完成了胰島素的測序，并獲得1958年諾貝爾化學(xué)獎。但由于當(dāng)時的科技條件，人工合成牛胰島素非常困難。國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然》甚至發(fā)表了一篇評論文章，聲稱:“合成胰島素將是一件遙遠(yuǎn)的事情?！?/p>

1958年12月21日，中國科學(xué)院生物化學(xué)研究所正式確定了合成牛胰島素的課題。

60年代，合成胰島素項目列入1959年國家科研計劃，國家秘密研究計劃代號為“601”，意味著60年代的第一個重大任務(wù)，黨和國家領(lǐng)導(dǎo)人親自關(guān)心。1961年，前國務(wù)院副總理聶訪問生物化學(xué)研究所時說:“如果你做了，我們將承擔(dān)更大的責(zé)任，人工合成胰島素將持續(xù)100年?！?/p>

設(shè)備差，隊伍年輕

一切靠自己，七年磨一劍

人工合成胰島素，氨基酸要按一定順序連接，形成A鏈和B鏈，再將A鏈和B鏈連接在一起。這是一項復(fù)雜而艱巨的任務(wù)。

1959年1月，“601工程”正式啟動，參與人員來自中國科學(xué)院生物化學(xué)與有機(jī)研究所、北京大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)等單位。

合成胰島素所需的17種氨基酸都需要進(jìn)口，但當(dāng)時中國除了味精，沒有制造任何形式的氨基酸。項目開工前一年，中蘇關(guān)系惡化，蘇聯(lián)援助專家撤離；西方國家也對新中國實施了技術(shù)封鎖，技術(shù)上卡住了我們的脖子；從香港購買氨基酸，1克需要100多元外匯...

為了合成胰島素，我們需要大量的氨基酸。一切都要靠自己！科學(xué)家“赤手空拳空起家”，因為卑微，就在一棟舊樓的樓頂搭了個棚子，自己生產(chǎn)氨基酸。有些試劑毒性很大，戴防毒面具做。

在前期實驗的基礎(chǔ)上，1959年，中科院上海生物化學(xué)研究所抽調(diào)技術(shù)骨干，成立東風(fēng)試劑廠，員工約30人，保證了胰島素合成原料的供應(yīng)。事實證明，建廠的決定是正確的:一年為國家省下了幾十萬元的外匯，而整個上海生物化學(xué)研究所一年的科研支出只有一百萬元。1966年后，東風(fēng)試劑廠每年可上繳國家2300萬元。

中國科學(xué)院生物化學(xué)研究所的研究人員負(fù)責(zé)分解胰島素的A鏈和B鏈

為了探索合成路線，生物化學(xué)研究所根據(jù)專家的專長，分為有機(jī)合成、天然胰島素分解、肽庫和分離分析、酶活化和肽轉(zhuǎn)移五種方式進(jìn)行研究。經(jīng)過練習(xí)，最后三條路線被拒絕了，大家都把注意力放在第一條和第二條路線以及分離分析上。僅僅一年時間，他們就成功地將天然胰島素拆分，將胰島素B鏈的全部30個氨基酸連接成各種合成肽，其中最長的已經(jīng)達(dá)到10個氨基酸的長度。更重要的是，他們還確定了胰島素全合成的研究策略，即采用分別合成A肽鏈和B肽鏈，再結(jié)合的路線。

這一結(jié)果受到極大鼓舞，有關(guān)方面開始組織群眾運(yùn)動，對合成胰島素進(jìn)行科學(xué)研究——“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”。當(dāng)時只有中科院上海分院，有五個研究所的300多個科研團(tuán)隊。但此后“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”因未能達(dá)到預(yù)期效果而被叫停。

后來中科院經(jīng)過深入調(diào)查，決定把原來幾百人的團(tuán)隊減少到20人左右，證明合成牛胰島素的工作效率大大提高。

在建立全合成胰島素研究小組之初。前排是王語嫣；中間一排，左邊4個按鈕是靜宜，左邊5個是，左邊6個是曹，左邊7個是申；后排1徐根軍對2張尚友對5龔躍亭對6沈備對

1963年，生物化學(xué)研究所、有機(jī)技術(shù)研究所與中科院北京大學(xué)重啟合作，生物化學(xué)研究所合成B鏈，有機(jī)技術(shù)研究所與北京大學(xué)合作制作A鏈。北大也從最初的研究把羊胰島素A鏈改成了牛胰島素A鏈，從而達(dá)到協(xié)同作用。

團(tuán)隊精簡后不久，令人振奮的消息傳來:牛胰島素的A鏈和B鏈合成成功。這表明合成牛胰島素的研究工作已經(jīng)進(jìn)入最后階段——A鏈和B鏈成功連接，將產(chǎn)生與天然牛胰島素相同的蛋白質(zhì)。

1965年9月3日，完成了A鏈和B鏈的人工全合成實驗。復(fù)合材料冷藏14天后，1965年9月17日凌晨，科學(xué)家們收集了一個樣本，并將其放在高功率顯微鏡下。一顆完美的六面體水晶晶瑩剔透，像溶液中的寶石一樣閃閃發(fā)光，這就是預(yù)期中的完美水晶！

1965年9月17日，我國首次人工合成結(jié)晶牛胰島素。這是當(dāng)時人工合成的最大的具有生物活性的天然有機(jī)化合物

小鼠出現(xiàn)抽搐反應(yīng)，證明該化合物具有生物活性。

奏效了！整個實驗室里，在場的人都?xì)g呼雀躍，忍不住擁抱慶祝！

兩次獲得諾貝爾獎

從1958年12月到1965年9月，觀察到結(jié)晶。人工合成牛胰島素前后用了近七年。中國科學(xué)家始終堅持科學(xué)精神，最終成功合成了世界上第一種蛋白質(zhì)。

1965年11月，牛胰島素人工全合成的重要科研成果首次以簡報的形式發(fā)表在《科學(xué)通報》雜志上；1966年3月30日，全文出版。這項研究被稱為“前沿研究的典范”，并于1982年獲得國家自然科學(xué)獎一等獎。

不幸的是，這項研究兩次錯過諾貝爾獎。

第一次是在開發(fā)過程中-

合成胰島素的關(guān)鍵科學(xué)問題之一是三對二硫鍵能否正確連接形成活性蛋白質(zhì)構(gòu)象。

1959年，“601工程”啟動幾個月后，鄒承魯領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊首次實現(xiàn)了天然胰島素的拆解，解決了合成牛胰島素研究的第一個關(guān)鍵問題。1960年1月，在第一屆全國生物化學(xué)學(xué)術(shù)會議上，來自鄒承魯集團(tuán)的年輕科學(xué)家杜玉倉代表全集團(tuán)發(fā)表了天然牛胰島素拆卸的研究成果。由于當(dāng)時保密的需要，這個重大研究成果沒有在國際上發(fā)表。

1961年，美國科學(xué)家安芬森完成了核糖核酸酶的二硫鍵分解，獲得1972年諾貝爾化學(xué)獎。事實上，中國科學(xué)家進(jìn)行的研究比安芬森更困難，進(jìn)展更大，取得的成果也更早。

第二次是在研究結(jié)果公布之后-

中國科學(xué)家通過人工方法成功合成牛胰島素的研究成果一經(jīng)發(fā)表，立即在世界范圍內(nèi)產(chǎn)生了重要影響，許多國際知名研究機(jī)構(gòu)和著名科學(xué)家對此給予了高度評價。

1973年底，楊振寧致信中國科學(xué)院院長郭沫若，表示將提名生物化學(xué)研究所、有機(jī)科學(xué)研究所和北京大學(xué)的一名代表獲得1974年諾貝爾化學(xué)獎。但由于種種原因，當(dāng)時中科院和外交部拒絕了這一提議。

1978年，楊振寧再次告訴鄧小平，他愿意提名諾貝爾胰島素合成獎。同年，美籍華人邏輯學(xué)家王浩也提出了同樣的建議；瑞典皇家科學(xué)院諾貝爾獎委員會致信生物化學(xué)研究所所長王英來，請他推薦諾貝爾獎候選人名單。

1979年1月，鄧小平會見了諾貝爾獎獲得者美國物理學(xué)家楊振寧

這時改革開放才剛剛開始，中國人已經(jīng)開始重視諾貝爾獎了。當(dāng)年年底，中科院專門召開了“胰島素人工合成總結(jié)評選會”。牛敬義、、季、王瑜四位代表經(jīng)無記名投票選舉產(chǎn)生后，認(rèn)為每個單項獎的獲獎人數(shù)不超過三人。考慮到“聯(lián)邦德國和美國在胰島素人工合成方面也取得了不錯的成績，有可能這個獎項會由兩個國家或者三個國家的科學(xué)家共同獲得”，最終決定由牛敬義代表全部研究

牛敬義代表中國合成牛胰島素團(tuán)隊，并參加了1979年諾貝爾化學(xué)獎

但很遺憾，胰島素合成工作最終沒能獲獎，但與傳說中的候選人數(shù)眾多無關(guān)。

繼承“胰島素精神”

中國科學(xué)院院士張參與了胰島素的分離純化和再合成工作。據(jù)他回憶，這項工作是1959年完成的，因為與合成胰島素的途徑有關(guān)，所以沒有立即發(fā)表，加拿大學(xué)者報道類似工作后，不得不在1961年發(fā)表。

“在合成胰島素的研究工作中，默默奉獻(xiàn)的無名英雄太多了?！睆堈f:“西方國家不明白為什么科學(xué)還比較落后的中國能做這樣的工作。一個重要的因素是，參與這項工作的所有人都可以相互學(xué)習(xí)優(yōu)勢，密切合作，在領(lǐng)導(dǎo)的精心組織下，可以發(fā)揮團(tuán)隊精神，充分發(fā)揮每個人在集體中的智慧和智慧?！?/p>

牛胰島素人工合成實驗裝置的修復(fù)

陳長青，研究員，中國科學(xué)院上海生物科學(xué)研究所生物化學(xué)研究所。他年僅24歲，剛從研究生畢業(yè)，就進(jìn)入了合成牛胰島素的研究團(tuán)隊。

據(jù)他回憶，當(dāng)時全隊都很年輕。后來領(lǐng)導(dǎo)這個項目的鄒承魯和牛敬義都是30多歲才算碩士，而后面的研究團(tuán)隊都是20多歲的年輕人組成的，技術(shù)人員中有不少中學(xué)生。

設(shè)備簡單，團(tuán)隊年輕，這個項目成功的關(guān)鍵是要有良好的科學(xué)理念和挑戰(zhàn)“不可能”的勇氣。陳長青說，無論儀器是否先進(jìn)，最好的科學(xué)思想永遠(yuǎn)是優(yōu)秀科研工作的靈魂。

王英來先生曾經(jīng)說過:“我們生化所不搞牛胰島素的人工結(jié)晶，我們這個單位不搞，那個單位也不搞。我們要在中國搞?！闭且驗橛羞@樣一群科學(xué)家，不分名利，獻(xiàn)身于事業(yè)，為了讓這件事發(fā)生，才取得了這一成就。

2015年，中科院院長白春禮在“紀(jì)念合成結(jié)晶牛胰島素50周年”的致辭中表示，要發(fā)揚(yáng)“胰島素精神”，敢于咬硬骨頭，敢于克服困難，勇于追求卓越，善于協(xié)同創(chuàng)新。

中科院原副書記郭傳杰對此表示贊同。“合成結(jié)晶胰島素顯示了中國科學(xué)家曾經(jīng)贏得世界科學(xué)巔峰的信心和能力?！彼f:“今天，我不知道增加了多少優(yōu)秀的科學(xué)人才，研究經(jīng)費(fèi)和條件都很優(yōu)越，但能引起全世界關(guān)注的重大科學(xué)成果卻很少。這使得‘胰島素精神’彌足珍貴?！?/p>

中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所所長丁奎玲認(rèn)為，在牛胰島素的合成中，中國科學(xué)家的科學(xué)態(tài)度和科學(xué)精神也得到凸顯，尤其是他們嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲袘B(tài)度，值得欽佩和學(xué)習(xí)。