選自:《中國新生兒學(xué)雜志》，2018，33(6)

牛乳蛋白過敏(CMPA)是指機(jī)體對牛乳中某些蛋白分子的免疫反應(yīng)，是新生兒期最常見的食物過敏疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。CMPA可以產(chǎn)生炎癥因子和神經(jīng)中毒化合物，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育并慢慢導(dǎo)致身體的功能障礙[1]。新生兒CMPA病的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可涉及皮膚、消化道、呼吸道等系統(tǒng)，易與新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)和膿毒癥混淆[2]。本文就新生兒CMPA的相關(guān)問題總結(jié)如下。

1.CMPA機(jī)制

牛奶中的主要過敏原是酪蛋白(包括α1、α2、β和κ酪蛋白)和乳清蛋白(包括α乳清蛋白和β乳球蛋白)，與大豆蛋白交叉過敏[3]。由于新生兒消化道粘膜尚未成熟，消化液分泌不足，腸壁通透性高，容易對外源蛋白產(chǎn)生過敏反應(yīng)。

研究表明，少量的牛奶蛋白也可以通過母乳傳播使兒童過敏，因此CMPA病[4]也可以發(fā)生在純母乳喂養(yǎng)的兒童身上[4]。這種現(xiàn)象與出生后抗原再活化引起的過敏反應(yīng)有關(guān)。純母乳喂養(yǎng)的新生兒在出生后幾天內(nèi)服用普通配方奶，或因其他原因短期人工喂養(yǎng)出現(xiàn)過敏癥狀，說明即使母乳中存在免疫原性物質(zhì)，對兒童免疫應(yīng)答的啟動仍需由異源蛋白觸發(fā)。Faber等人[5]在2005年首次報(bào)道了一名早產(chǎn)兒在出生后數(shù)小時服用配方奶后出現(xiàn)過敏性腸炎，并推測其機(jī)制與宮內(nèi)致敏有關(guān)?；诖?，有一種觀點(diǎn)認(rèn)為羊水中的抗原誘發(fā)胃腸道反應(yīng)；另一種觀點(diǎn)與胎盤的抗原傳遞有關(guān)，但這些觀點(diǎn)不能解釋為什么第一癥狀只是胃腸道反應(yīng)[5]。

新生兒CMPA的發(fā)生也與胃腸手術(shù)有關(guān)[6]。一方面手術(shù)破壞了胃腸道黏膜屏障，導(dǎo)致相關(guān)免疫反應(yīng)的發(fā)生；另一方面，當(dāng)新生兒出生后沒有得到足夠的喂養(yǎng)并且腸道菌群發(fā)育不良時，預(yù)防性應(yīng)用抗生素會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，還會導(dǎo)致CMPA病的發(fā)病率增加[6]。此外，手術(shù)前后營養(yǎng)供應(yīng)不足、胃腸道理化環(huán)境的變化也與CMPA病的發(fā)生有關(guān)[7]。

二、CMPA的臨床表現(xiàn)

新生兒通常在CMPA發(fā)病前一周有食用乳制品的歷史[3]。母乳喂養(yǎng)的孩子可能會生病，因?yàn)樗麄兊哪赣H吃乳制品。新生兒CMPA病的臨床表現(xiàn)與嬰兒相似，主要為胃腸道癥狀，部分伴有皮膚癥狀，如濕疹和過敏性皮炎，呼吸道癥狀少見。

根據(jù)不同的免疫機(jī)制，CMPA可分為三種類型:IgE介導(dǎo)的，非IgE介導(dǎo)的(細(xì)胞介導(dǎo)的)和混合IgE/非IgE介導(dǎo)的[8，9]。新生兒CMPA病主要是非IgE介導(dǎo)的或混合介導(dǎo)的，通常表現(xiàn)為乳汁減少、體重減輕、嗜睡、嘔吐、腹脹、腹瀉和便血[10]。

(a)非IgE介導(dǎo)的

多為遲發(fā)性過敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為遲發(fā)性或慢性發(fā)作(2小時后發(fā)作)，如小腸結(jié)腸炎、直腸炎、腸道疾病等。新生兒相關(guān)病例報(bào)告逐漸增多，預(yù)后相對較好[11，12]。

1.小腸結(jié)腸炎:

比較少見，主要表現(xiàn)為急慢性嘔吐、腹瀉、腹脹、便血，伴有嗜睡、休克、生長受限，一般無皮膚和呼吸道癥狀，易與NEC、敗血癥等混淆。，但抗感染效果不好，忌奶后癥狀可迅速緩解[13]。急性嘔吐患兒臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，多為間歇性接觸過敏原刺激，可引起大量嘔吐，甚至脫水、昏迷等。服用牛奶蛋白1 ~ 3小時后?；加新試I吐的兒童經(jīng)常因頻繁接觸過敏原刺激而出現(xiàn)間歇性嘔吐、腹瀉、脫水和生長受限[14]。

2.直腸結(jié)腸炎:

相對良性的發(fā)育過程是新生兒食源性過敏性腹瀉的最常見原因，其中約50%在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中發(fā)現(xiàn)[14]。主要表現(xiàn)為腹瀉、血便、粘液便，一般無嘔吐、休克和生長受限[15]。內(nèi)窺鏡檢查顯示嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，可以是部分或彌漫性的。去除過敏因素后，兒童的癥狀通常在3天內(nèi)緩解，少數(shù)可能需要2周。

3.腸道疾病:

主要表現(xiàn)為慢性腹瀉、低蛋白血癥引起的水腫、體重增加不滿意以及嘔吐和腹脹[15]。

(2) IgE/非IgE混合調(diào)解

多為遲發(fā)性過敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為遲發(fā)性或慢性發(fā)作，如嗜酸性胃腸炎、嗜酸性結(jié)腸炎等。由于涉及的腸道不同，輕度病例可能表現(xiàn)為慢性腹痛、嘔吐和吞咽困難，重度病例可能為體重減輕、貧血和營養(yǎng)不良[8]。

三.CMPA診斷

新生兒CMPA的診斷應(yīng)結(jié)合家族史、臨床表現(xiàn)和體格檢查。排除感染和外科疾病后，應(yīng)進(jìn)行診斷回避試驗(yàn)。癥狀消失后，應(yīng)進(jìn)行口腔挑戰(zhàn)試驗(yàn)以確認(rèn)診斷。輔助檢查包括皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(SPT)、特異性IgE測定、特應(yīng)性斑貼試驗(yàn)(APT)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等。

(a)診斷回避試驗(yàn)

當(dāng)CMPA被懷疑，牛奶回避試驗(yàn)可用于初步篩選。立即避乳3 ~ 5天的兒童，延遲避乳1 ~ 2周的兒童，慢性腹瀉、生長緩慢等胃腸道癥狀2 ~ 4周的兒童[16]。母乳喂養(yǎng)的孩子可以繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，但是母親應(yīng)該避免牛奶和奶制品，包括酸奶、奶酪和黃油。直系母親回避3 ~ 6天，晚育母親回避14天。如果癥狀沒有改善，可以排除CMPA，應(yīng)避免其他過敏食物或兒童是否對內(nèi)源性人類抗原過敏，應(yīng)改變配方喂養(yǎng)[17]。如果癥狀改善，母親應(yīng)該避免服用牛奶和奶制品，直到挑戰(zhàn)測試呈陰性。在回避期間，兒童被給予大量水解配方奶粉(eHF)或氨基酸配方奶粉(AAF)。患有輕度至中度CMPA的兒童應(yīng)該是eHF的首選。如果癥狀在2周內(nèi)沒有改善，可以用AAF替代。有嚴(yán)重過敏癥狀甚至危及生命癥狀的兒童應(yīng)該是AAF的首選。嚴(yán)禁食用奶基配方奶等乳制品[8]。

(2)口語挑戰(zhàn)測試

進(jìn)一步的診斷需要口腔挑戰(zhàn)測試[18]。如果孩子2周后沒有受到刺激，則表明刺激試驗(yàn)為陰性，CMPA；可以排除；如果出現(xiàn)客觀過敏癥狀，且癥狀與病史相符，表明激發(fā)試驗(yàn)呈陽性，則可診斷出CMPA。

(3)其他

1.標(biāo)準(zhǔn)貫入試驗(yàn)和特異性IgE測定:

這兩種測試都可以篩查IgE介導(dǎo)的過敏。SPT陽性和/或血清乳蛋白特異性IgE升高，結(jié)合陽性回避試驗(yàn)，也可診斷CMPA病。

2.APT:

Dupont等人[19]回顧性選擇了10例診斷為CMPA的早產(chǎn)兒，其胎齡為(31±2)周，消化道癥狀出現(xiàn)時間為(42±18)天。飼喂AAF后，所有消化道癥狀消失，SPT和乳蛋白特異性IgE試驗(yàn)陰性，7例APT試驗(yàn)陽性。本研究表明APT在非IgE介導(dǎo)的免疫應(yīng)答診斷中具有一定的應(yīng)用前景。然而，由于其特異性高、敏感性低、結(jié)果難以閱讀和主觀性強(qiáng)，其臨床應(yīng)用受到限制[11，16]。

3.嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù):

嗜酸性粒細(xì)胞是過敏性炎癥反應(yīng)中的重要細(xì)胞，CMPA病患兒的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)通常增加。Imamura等人[20]報(bào)告了一名胎齡為33周的CMPA早產(chǎn)兒。出生時嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高達(dá)7 404/ul，出生后無母乳喂養(yǎng)出現(xiàn)明顯血便。但是，早產(chǎn)、感染、支氣管肺發(fā)育不良、輸血等。可引起兒童嗜酸性粒細(xì)胞增多，因此該檢查不能作為重要的輔助診斷指標(biāo)[21]。

第四，CMPA的待遇

診斷為CMPA的兒童應(yīng)立即避免6個月或9 ~ 12個月的母乳喂養(yǎng)，IgE介導(dǎo)的嚴(yán)重立即過敏反應(yīng)應(yīng)避免12 ~ 18個月，并應(yīng)給予低敏感性配方奶粉替代療法，以確保生長發(fā)育所需的營養(yǎng)[22，23]。純母乳喂養(yǎng)的兒童可以繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，但母親應(yīng)該避免牛奶及其產(chǎn)品。非純母乳喂養(yǎng)的兒童根據(jù)癥狀選擇eHF或AAF作為替代乳制品。

忌奶時間取決于兒童年齡、臨床癥狀、是否由IgE介導(dǎo)等因素。研究表明，IgE水平與兒童過敏癥狀的持續(xù)時間有關(guān)。IgE水平低容易產(chǎn)生免疫耐受，IgE水平高預(yù)后差[8]。因此，對于非IgE介導(dǎo)的輕度癥狀兒童，4 ~ 6個月后應(yīng)重復(fù)CMPA挑戰(zhàn)試驗(yàn)，以避免因飲食回避時間過長而導(dǎo)致營養(yǎng)不良；但對于IgE介導(dǎo)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，需要避開牛奶12 ~ 18個月，直到激發(fā)試驗(yàn)為陰性[8]。

(1) CMPA發(fā)生在母乳喂養(yǎng)的兒童身上

母乳喂養(yǎng)可以繼續(xù)，但母親至少要避免2周的牛奶和奶制品，部分兒童過敏性結(jié)腸炎的母親要避免4周。如果母親避免飲食對患有嚴(yán)重CMPA病的兒童無效，可以考慮選擇流行性出血熱或AAF。

(2) CMPA發(fā)生在配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒

兒童應(yīng)避免牛奶、乳制品和含有乳制品的輔食，代之以低敏感性配方奶粉?；加休p度至中度CMPA的兒童應(yīng)首先考慮換成eHF，如果他們在2 ~ 4周內(nèi)沒有好轉(zhuǎn)，應(yīng)考慮換成AAF。

1.eHF:

普通牛奶蛋白經(jīng)加熱、超濾、水解形成二肽、三肽和少量游離氨基酸，大大降低了過敏原表位空之間的構(gòu)象和序列，從而顯著降低了抗原性，可作為輕中度CMPA病患兒的首選配方[24]。此外，在eHF中添加乳糖有助于促進(jìn)鈣和鋅、鎂等其他礦物質(zhì)的吸收。乳糖還可以調(diào)節(jié)腸道菌群，促進(jìn)有益菌群的生長繁殖。目前，不建議患有CMPA病的兒童避免攝入乳糖[25]。

2.AAF:

由游離氨基酸按一定比例制成，不含肽段，因此無免疫原性，不會引起過敏。但由于價格較高，適用于對eHF過敏，或有嚴(yán)重過敏癥狀并發(fā)低蛋白血癥、生長緩慢或多系統(tǒng)受累，或?qū)Ω鞣N食物過敏的兒童[8]。

3.其他:

范登普拉斯等人[26]對40名患有CMPA病的兒童進(jìn)行了為期6個月的隨訪治療，結(jié)果顯示，在喂以大米為基礎(chǔ)的流行性出血熱時，兒童的體重和身長理想地增加了。而且米制eHF口感比普通eHF好，沒有過敏反應(yīng)。已經(jīng)證明，它可以用來治療CMPA兒童[27]。然而，由于交叉過敏，部分水解配方奶或其他哺乳動物奶不應(yīng)用于治療CMPA病兒童。大豆基配方由大豆制成。由于部分CMPA病患兒對大豆蛋白過敏，且大豆蛋白營養(yǎng)成分不足，異黃酮含量高，因此CMPA不建議新生兒食用[28，29]。

5.CMPA的預(yù)測和預(yù)防

大多數(shù)CMPA病患兒預(yù)后良好，50%的患兒在1歲內(nèi)可產(chǎn)生免疫耐受，85%至3歲的患兒可產(chǎn)生免疫耐受[30，31]。5歲后未出現(xiàn)免疫耐受的患者預(yù)后較差。

預(yù)防CMPA最重要的是保持母乳喂養(yǎng)4 ~ 6個月[8]。雖然母乳喂養(yǎng)減少了外界過敏原對兒童的刺激，不利于免疫耐受的早期產(chǎn)生，但母乳中的營養(yǎng)成分有利于促進(jìn)胃腸粘膜的成熟，維持胃腸菌群的穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)能力，預(yù)防過敏[22，32，33]。Savino等人[34]最近表明，母乳還可以促進(jìn)大腦發(fā)育，減少肥胖和2型糖尿病等晚期代謝疾病的發(fā)生。對于有過敏史的高危兒童，我們可以鼓勵早期攝入過敏原，不僅可以預(yù)防濕疹、腹瀉、便血等過敏情況，而且對兒童的生長發(fā)育沒有影響[35、36、37、38]。研究表明，高危CMPA兒童早期應(yīng)用pHF和eHF可有效預(yù)防過敏，而AAF沒有過敏預(yù)防作用[39]。益生菌可以促進(jìn)免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，產(chǎn)生免疫耐受[40]。母親在孕期或哺乳期使用益生菌，可以預(yù)防嬰兒早期過敏。eHF和益生菌的組合可以預(yù)防一些過敏癥狀，如過敏性皮炎、復(fù)發(fā)性哮喘和蕁麻疹[8]。