醫(yī)院感染。2017年12月5日。[印刷前的Epub

由火鳳凰翻譯集團(tuán)的張斌博士整理，本內(nèi)容在原著的基礎(chǔ)上進(jìn)行編排。作者:浙江醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院急診科

我們?yōu)槭裁搓P(guān)注這篇文章？

目前，侵入性真菌病在醫(yī)療行業(yè)的負(fù)擔(dān)越來越重，特別是在重癥監(jiān)護(hù)室。同時，在侵襲性念珠菌感染的診斷和治療方面仍有許多爭議:

首先，除血培養(yǎng)陽性患者外，沒有直接證據(jù)表明抗真菌治療能降低死亡率。念珠菌屬。腹腔感染與死亡率有關(guān)，但抗真菌藥物的使用不影響患者的預(yù)后。

其次，抗真菌治療的時間和藥物選擇仍是爭論的焦點，但延遲念珠菌血癥的治療是影響患者預(yù)后的重要因素。

但有數(shù)據(jù)顯示，超過三分之二的危重患者過度使用抗真菌藥物，因此制定抗真菌藥物管理共識迫在眉睫。

以下是協(xié)商一致的草案。原文是由歐洲麻醉學(xué)會重癥監(jiān)護(hù)科學(xué)小組委員會專家組撰寫的。

流行病學(xué)和風(fēng)險因素

IFD病與患者的免疫功能低下有關(guān)，尤其是那些患有惡性腫瘤、慢性炎性疾病和慢性免疫抑制的患者。重癥監(jiān)護(hù)室中面臨IFD風(fēng)險的患者數(shù)量正在迅速增加。念珠菌是重癥監(jiān)護(hù)病房血流感染中最常見的真菌病原體。重癥監(jiān)護(hù)病房患者真菌血流感染的主要原因仍然是白色念珠菌，但非白色念珠菌感染也是一個新問題。根據(jù)臨床表現(xiàn)和抗真菌藥物的治療時間，侵襲性念珠菌病的死亡率可低至5%或高達(dá)71%。

念珠菌是人類微生物群落的一部分，在皮膚、胃腸道和泌尿生殖道中定植。侵襲性念珠菌病通常是由正常菌群的濃度和分布的變化以及粘膜屏障功能的變化引起的。危重病及其相關(guān)治療可導(dǎo)致微生態(tài)失衡和正常屏障機(jī)制的破壞，并導(dǎo)致包括念珠菌屬在內(nèi)的菌群移位。長期在ICU住院和廣譜抗生素的應(yīng)用與侵襲性念珠菌病有關(guān)。其他危險因素包括留置中心靜脈導(dǎo)管；血液透析；近期重大胃腸手術(shù)；壞死性胰腺炎；糖尿病和任何先前存在的免疫抑制疾病。此外，念珠菌屬的致病性?？梢酝ㄟ^其粘附到假體表面并形成生物膜的能力來增強(qiáng)。生物膜的形成在抗真菌藥物尤其是唑類藥物的耐藥性中起著重要作用。

侵襲性念珠菌病的發(fā)病機(jī)制涉及免疫系統(tǒng)的所有要素。淋巴細(xì)胞對于細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和預(yù)防念珠菌的定植是必要的。中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞通過破壞假菌絲和孢子干擾念珠菌的繁殖。因此，中性粒細(xì)胞功能障礙或白細(xì)胞減少的患者有侵襲性念珠菌病的風(fēng)險。這可能導(dǎo)致急性播散性念珠菌病，其特征是彌漫性出血性丘疹和小血管血管炎，伴有多器官受累。急性播散性念珠菌病的死亡率很高，這在尸檢中經(jīng)常見到?；熞鸬闹行粤＜?xì)胞減少癥患者可能伴有慢性播散性念珠菌病。功能性中性粒細(xì)胞的再現(xiàn)導(dǎo)致多器官實質(zhì)病變的形成，可通過影像學(xué)檢查進(jìn)行評估。這些患者常伴有右上腹疼痛、發(fā)熱和堿性磷酸酶升高，診斷時通常需要活檢。最后，補(bǔ)體和免疫球蛋白在調(diào)節(jié)和殺死細(xì)胞中的病原體方面起著重要作用。缺乏這些分子可能導(dǎo)致難治性感染。

摘要:侵襲性念珠菌病的主要危險因素列表

APACHE II高分

糖尿病

中性白細(xì)胞減少癥

腎機(jī)能不全

手術(shù)，主要是腹部

胰腺炎

使用廣譜抗菌藥物

胃腸外營養(yǎng)

血液透析

機(jī)械通氣

留置中心靜脈導(dǎo)管

免疫抑制劑

診斷

侵襲性念珠菌病的診斷應(yīng)結(jié)合危險因素、臨床評價、影像學(xué)評價和真菌診斷試驗。侵襲性念珠菌病的臨床表現(xiàn)在很大程度上取決于所涉及的部位。念珠菌血癥是侵襲性念珠菌病最常見的診斷形式，但侵襲性念珠菌病可有多種表現(xiàn)。

桌子。侵襲性念珠菌感染最相關(guān)的診斷試驗

注:BDG: -β-D-葡聚糖測定；CAGTA:白色念珠菌的生殖管抗體；IVIG:靜脈注射免疫球蛋白

大約1/5的侵襲性念珠菌病涉及眼睛，表現(xiàn)為眼內(nèi)炎、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎或玻璃體炎癥。因此，建議重癥監(jiān)護(hù)病房的侵襲性念珠菌病患者進(jìn)行眼部檢查。對于中性粒細(xì)胞減少癥患者，在中性粒細(xì)胞恢復(fù)后應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的眼科檢查。

骨和椎間盤受累的特征是骨髓炎和椎間盤炎，它們在臨床上日益增多，主要與未經(jīng)治療的侵襲性念珠菌病有關(guān)。

念珠菌性心內(nèi)膜炎發(fā)病率上升是由念珠菌性心內(nèi)膜炎發(fā)病率上升引起的。念珠菌性心內(nèi)膜炎的特征是持續(xù)發(fā)熱。血液培養(yǎng)提示念珠菌血癥和新的心臟雜音，通常伴有心臟功能惡化和栓塞。這種情況可能與近期心臟手術(shù)、CVC長期滯留、化療或靜脈藥物濫用有關(guān)。

重癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的風(fēng)險較高，通常表現(xiàn)為腦膜炎，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)植入裝置的念珠菌血癥或侵襲性念珠菌病患者的并發(fā)癥，在嚴(yán)重免疫抑制時更容易發(fā)生。

診斷侵襲性念珠菌病的金標(biāo)準(zhǔn)試驗仍然基于形態(tài)學(xué)或表型評價，這需要無菌體液培養(yǎng)或組織病理學(xué)的幫助。直接取組織樣本是可行的，但在很多臨床情況下是不可能的。培養(yǎng)仍然是抗真菌藥物敏感試驗的基本方法，即評價抗真菌藥物對體外培養(yǎng)的病原菌的抗菌作用，很有價值，因為MIC的增加與和不良結(jié)局有關(guān)，說明藥物敏感試驗很有價值?？咕幬锩舾行栽囼炗绕渲匾驗樵诜前咨钪榫腥局袡z測到高達(dá)50%的氟康唑耐藥性。此外，它還有助于指導(dǎo)階梯下降策略，從而降低抗真菌治療的成本和壓力。

目前輔助診斷侵襲性念珠菌的實驗室檢測方法很多。還提出了一些替代標(biāo)記物來促進(jìn)侵襲性念珠菌病的早期診斷。一項基于危重患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，侵襲性念珠菌病和高水平念珠菌定植的患者具有較高水平的-β-D-葡聚糖。連續(xù)兩個BDG水平≥80 pg/ml可以區(qū)分侵襲性念珠菌病和高水平定植，但BDG和CAGTA的ROC曲線下面積較小，表明沒有相關(guān)的臨床支持不能使用該方法。同樣，更常用的標(biāo)記物如甘露聚糖和抗甘露聚糖也可以用作診斷試驗。需要強(qiáng)調(diào)的是，甘露聚糖試驗的特異性很低。生物標(biāo)志物具有較高的動力學(xué)準(zhǔn)確性，有可能在未來用于確定真菌感染的存在，從而保證早期適當(dāng)?shù)目拐婢委煛?/p>

分子診斷逐漸應(yīng)用于真菌感染的診斷，在不久的將來會有更多的發(fā)展。然而，目前它仍然有很大的局限性。PCR分析缺乏DNA分離和引物選擇的標(biāo)準(zhǔn)化，在真菌PCR的任何階段都可能被環(huán)境中的真菌污染。由于這些問題，指南中沒有單獨包含任何測試。其他分子方法，如基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時間質(zhì)譜-使用基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時間質(zhì)譜和血液培養(yǎng)陽性熒光原位雜交的微生物生長技術(shù)，可以縮短鑒定病原體的時間。

診斷侵襲性念珠菌病的主要困難之一是區(qū)分感染、定植和污染。在這種情況下，有兩種方法可以幫助診斷:

1)看定義

歐洲癌癥/真菌病研究和治療組織為研究目的確立了侵襲性真菌病的定義，該定義適用于免疫力低下的患者，但不一定適用于危重患者。

2)看分?jǐn)?shù)

有一個評分系統(tǒng)來評估念珠菌定植的嚴(yán)重程度，念珠菌定植的嚴(yán)重程度也與侵襲性念珠菌病的發(fā)生有關(guān)，用于評估患者的免疫力。

EORTC/ MSG的定義提供了一個有用的框架，用于確定它是否是、可能是、可能是以及不可能是侵襲性真菌疾病。在研究和實踐中，這些診斷標(biāo)準(zhǔn)已被證明對嚴(yán)重免疫缺陷患者有用，但對ICU患者無效。

根據(jù)定義，

當(dāng)在正常無菌組織/血液中發(fā)現(xiàn)病原體時，無論顯微鏡分析還是培養(yǎng)均可認(rèn)為是侵襲性真菌病。

侵襲性真菌病的診斷很可能需要宿主因素、包括影像學(xué)結(jié)果在內(nèi)的臨床特征和真菌證據(jù)。

侵襲性真菌病需要合適的宿主因素和足夠的臨床證據(jù)，但沒有真菌學(xué)的支持。

念珠菌定植與侵襲性念珠菌病的發(fā)生有關(guān)。因此，臨床上開發(fā)了一種風(fēng)險評估工具，以確定患有非中性粒細(xì)胞減少癥的危重患者中侵襲性念珠菌病的可能性，從而將其與定植區(qū)分開來。這些工具包括念珠菌定植指數(shù)、校正定植指數(shù)和念珠菌評分。

CI指念珠菌的陽性培養(yǎng)部位數(shù)/總培養(yǎng)部位數(shù)。樣本可能包括口咽拭子、氣管分泌物、胃液、會陰拭子、糞便樣本、尿樣、手術(shù)傷口拭子、腹腔引流液和留置導(dǎo)管。

CS于2006年開發(fā)，按以下與侵襲性念珠菌病相關(guān)的風(fēng)險因素總得分進(jìn)行評分:全胃腸外營養(yǎng)、手術(shù)患者、多發(fā)性念珠菌定植和嚴(yán)重膿毒癥。使用該評分時，值≥2.5表示可能需要抗真菌治療。該評分對侵襲性念珠菌病診斷的敏感性> 0.8，特異性為0.74。已經(jīng)證明，使用CS可以幫助真菌感染患者及時開始抗真菌治療。比如2009年Leon等人關(guān)于CS的驗證研究和2011年Leroy等人的研究中使用的CS的診斷價值為3，所以我們認(rèn)為這個閾值會有更好的預(yù)測價值。不同的念珠菌定植評分對侵襲性真菌感染的可能性有不同的預(yù)測值，這主要取決于每個評分中包含的變量。目前認(rèn)為仔細(xì)的病史回顧和真菌診斷試驗結(jié)合臨床和影像學(xué)評價及臨床評分是ICU患者侵襲性念珠菌病的最佳診斷方法。

對待

ICU中念珠菌感染的治療非常具有挑戰(zhàn)性。抗真菌藥物在危重患者中應(yīng)用廣泛，占ICU患者的7.5%，這些患者中有2/3沒有侵襲性真菌疾病的記錄。預(yù)防和經(jīng)驗性治療可能會導(dǎo)致過度治療患者的增加，但延遲治療可能會增加死亡率。因此，我們必須在及時和有針對性的治療之間找到平衡。

根據(jù)臨床指南和專家意見，本共識提出以下建議。

強(qiáng)烈建議棘白菌素作為念珠菌血癥的初始治療。如果患者隨后達(dá)到臨床穩(wěn)定，且血培養(yǎng)仍為陰性，則可在5-7天后轉(zhuǎn)化為氟康唑。鑒于此，血培養(yǎng)檢查應(yīng)定期重復(fù)，直至陰性。如果發(fā)燒，血液培養(yǎng)可以每隔一天重復(fù)一次，而不是每天。如果懷疑中心靜脈導(dǎo)管是念珠菌血癥的來源，強(qiáng)烈建議將其移除。血培養(yǎng)陰性，臨床癥狀緩解后，應(yīng)繼續(xù)治療兩周。不推薦念珠菌病的聯(lián)合治療。

經(jīng)驗性抗真菌治療最廣泛的定義是給頑固性發(fā)熱和其他侵襲性真菌疾病危險因素的患者服用抗真菌藥物。沒有中性粒細(xì)胞減少癥的患者有臨床風(fēng)險因素和替代標(biāo)志物，如β-D葡聚糖陽性和無其他原因的發(fā)熱。當(dāng)懷疑侵襲性念珠菌病時，強(qiáng)烈推薦經(jīng)驗性抗真菌治療。對于膿毒性休克和疑似念珠菌病的患者，應(yīng)盡快開始經(jīng)驗性治療，治療時間應(yīng)與念珠菌血癥的推薦時間相同。如果4-5天后對經(jīng)驗性治療沒有反應(yīng)，并且沒有侵襲性念珠菌病的證據(jù)，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮停止治療。目前的指南推薦經(jīng)驗性抗真菌治療，但這通常不會給ICU患者帶來任何益處，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重的過度治療。鑒于這種方法的低效率，臨床醫(yī)生應(yīng)更多地依賴風(fēng)險因素和生物標(biāo)志物的組合-β-D-葡聚糖甘露聚糖是真菌細(xì)胞壁的一種成分，也是真菌感染的可選生物標(biāo)志物)。一方面，甘露聚糖是一種高度免疫原性的抗原性多糖，其免疫活性高于β-葡聚糖，在血培養(yǎng)陽性前2-15天可獲得陽性結(jié)果。另一方面，-β-D-葡聚糖是一種細(xì)菌表面抗原，可在血清、BAL或CSF中檢測到，并存在于大多數(shù)曲霉屬中。所以兩者都可以用來指導(dǎo)治療，但甘露聚糖與念珠菌感染關(guān)系更大。值得注意的是，甘露聚糖抗原和抗甘露聚糖抗體聯(lián)合使用比單獨使用其中一種更敏感。這種更有針對性的方法叫做法。

先發(fā)制人法是指在ICU長期住院，以前接受過廣譜抗菌藥物治療，有其他臨床危險因素和念珠菌感染的微生物學(xué)證據(jù)的患者使用抗真菌藥物。結(jié)合流行病學(xué)資料、臨床危險因素，尤其是當(dāng)?shù)豂CU念珠菌血癥的流行病學(xué)分析，可以確定這種感染的風(fēng)險是低還是高。除了臨床評估，沒有有效的定義來定義高風(fēng)險和低風(fēng)險。然而，從審查和指南中表達(dá)的專家觀點來看，當(dāng)風(fēng)險> 10%時，侵襲性念珠菌病的發(fā)病率被確定為高。先發(fā)制人是一種有吸引力的方法，因為它仍然允許及時治療高?；颊撸瑫r限制低?；颊呤褂每拐婢幬?。然而，由于缺乏更廣泛的科學(xué)證據(jù)，需要前瞻性實驗進(jìn)行驗證。考慮搶先法時，β-D葡聚糖濃度應(yīng)≥60pg/ mL或念珠菌評分應(yīng)≥3。

預(yù)防性治療的定義是給沒有明確感染證據(jù)的患者服用抗真菌藥物。只有適度的證據(jù)是薄弱的。建議ICU患者使用氟康唑或棘白菌素預(yù)防侵襲性念珠菌病。降低念珠菌血癥發(fā)病率的潛在益處應(yīng)與藥物的毒性和增加耐藥性的風(fēng)險相平衡。Cochrane分析顯示，9例高危患者需要治療，188例低?；颊咝枰委?。有鑒于此，僅對高危ICU推薦預(yù)防性抗真菌藥物。

當(dāng)懷疑有腹部念珠菌病時，對有腹部感染和顯著臨床危險因素的患者，應(yīng)采用經(jīng)驗性抗真菌藥物治療。在腹部感染患者的腹腔積液中直接檢測到念珠菌的存在表明存在明顯的念珠菌感染，這與死亡率增加有關(guān)。

如果出現(xiàn)以下四種情況中的三種:血流動力學(xué)衰竭、上消化道穿孔、女性、前48小時內(nèi)接受抗生素治療，腹水中檢出念珠菌的概率為71%，鼓勵經(jīng)驗性使用抗真菌藥物。但其科學(xué)證據(jù)不足，研究質(zhì)量較弱。

可能很難解釋非無菌部位的念珠菌分離株是否有意義。對于大多數(shù)非免疫功能低下的患者，呼吸道分泌物中的念珠菌生長表明是定植，而不是念珠菌肺炎。因此，治療決策決不能僅僅依靠呼吸道樣本。同樣，除非患者患有中性粒細(xì)胞減少癥或正在接受泌尿外科手術(shù)，否則不建議治療無癥狀的念珠菌尿。對于有癥狀的腎盂腎炎，如果懷疑對氟康唑耐藥，建議使用氟康唑或兩性霉素B。

念珠菌性食管炎:根據(jù)目前的指南，建議對HIV患者進(jìn)行全身抗真菌治療。內(nèi)鏡檢查前診斷性抗真菌治療口服或靜脈注射氟康唑是合理的，棘白菌素也是一種可選的治療方法。

然而，在ICU患者中，沒有證據(jù)表明需要系統(tǒng)性抗真菌治療。

念珠菌性心內(nèi)膜炎需要高度警惕和積極治療。建議以大劑量棘白菌素作為初始治療，雖然證據(jù)較弱:卡泊芬凈150mg /d，米卡芬凈150mg /d，或阿尼芬凈200mg /d，脂質(zhì)體兩性霉素B 3-5mg/kg/d，聯(lián)合或不聯(lián)合氟胞嘧啶25mg/kg，每日4次，可作為替代。當(dāng)藥物敏感或血培養(yǎng)陰性時，氟康唑用于降壓治療，推薦劑量為400-800毫克QD。如有可能，應(yīng)進(jìn)行瓣膜置換，并在手術(shù)后繼續(xù)治療至少六周。

念珠菌性腦膜炎:兩性霉素B每日5毫克/公斤，聯(lián)合口服氟胞嘧啶255毫克/公斤，建議每日4次，盡管證據(jù)不足。兩性霉素b也可以單獨使用。患者對初始治療有反應(yīng)后，建議使用氟康唑400-800mg/d進(jìn)行降壓治療。治療持續(xù)時間未知:應(yīng)繼續(xù)治療，直到所有體征、癥狀、腦脊液和放射學(xué)異?；謴?fù)正常。如果有中樞神經(jīng)系統(tǒng)植入器械，有可能的話應(yīng)該摘除。

下圖是基于臨床評價、念珠菌評分、生物標(biāo)志物的臨床管理路徑。當(dāng)伏立康唑和氟胞嘧啶用于治療時，應(yīng)檢測血藥濃度，其他藥物不常規(guī)推薦。這對需要腎臟替代治療的患者尤為重要。

圖有敗血癥體征的ICU患者。高度侵襲性念珠菌病的發(fā)病率定義為具有> 10%的風(fēng)險，正常率為1-2%。

結(jié)論

侵襲性念珠菌病的死亡率可低至5%，但也可高達(dá)70%。早期診斷和開發(fā)敏感性和特異性更高的新診斷技術(shù)非常重要。目前，預(yù)防性治療只有微弱的證據(jù)支持，因此需要更仔細(xì)地評估。經(jīng)驗性治療仍有爭議，但通常使用棘白菌素，可能的話使用氟康唑降壓。感染源控制是治療的重要部分，尤其是在血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)念珠菌血癥的情況下。