首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)院

引導(dǎo)閱讀

隨著生活質(zhì)量和教育水平的提高，人們越來越重視口腔健康，對治療效果的要求也越來越高。干細(xì)胞療法為我們開辟了一個新的治療理念。衛(wèi)生部門為疾病治療提供更有效的對策，這不僅是不可推卸的責(zé)任，也是牙醫(yī)和牙科研究人員的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。本期我將為大家?guī)硗跛伸`教授在《中華口腔醫(yī)學(xué)雜志》上的一篇短文，以便系統(tǒng)了解干細(xì)胞在我國口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究和應(yīng)用情況。主要內(nèi)容包括:

★牙源性干細(xì)胞的安全性

★牙源性干細(xì)胞本身的特點(diǎn)

★牙源性干細(xì)胞的應(yīng)用前景

★牙源性干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化研究及臨床應(yīng)用

★基于干細(xì)胞的組織再生和疾病治療機(jī)制研究

口腔頜面部疾病包括感染、炎癥、外傷、腫瘤等。，廣泛涉及牙齒、骨骼、粘膜、腺體等軟硬組織。這些疾病可引起頜面部組織器官的缺損、功能障礙或丟失，影響全身疾病的進(jìn)展和全身健康，嚴(yán)重威脅人們的身心健康。

目前治療受限于機(jī)體組織的自我修復(fù)能力。當(dāng)口腔頜面部組織器官面臨缺損或缺失時，傳統(tǒng)的治療方法不能完全恢復(fù)組織器官的形狀和功能。新技術(shù)的推廣應(yīng)用大多是在原有治療方法的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)和完善，療效有限。隨著以干細(xì)胞和生物材料為代表的再生醫(yī)學(xué)的蓬勃發(fā)展，為口腔疾病的治療打開了新的大門，并引入了新的治療策略。

干細(xì)胞是一種具有自我更新和多向分化潛能的原始細(xì)胞，在特定條件下可以分化為各種組織和器官。隨著科學(xué)研究的不斷推進(jìn)，干細(xì)胞的各種功能特性及其在體內(nèi)的作用不斷被挖掘和補(bǔ)充。干細(xì)胞不僅具有分化為組織的能力，其分泌產(chǎn)物也能發(fā)揮重要作用。豐富的功能潛力賦予干細(xì)胞廣闊的研究和應(yīng)用前景。

近20年來，干細(xì)胞在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究和應(yīng)用取得了很大進(jìn)展。闡明了牙源性干細(xì)胞的特點(diǎn)及其在口腔疾病治療中的應(yīng)用，并探討了其作用機(jī)制。我國口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域干細(xì)胞研究雖然起步早，但發(fā)展迅速，在大動物轉(zhuǎn)化研究等臨床前研究和臨床試驗方面引領(lǐng)國際發(fā)展方向。

牙源性干細(xì)胞的安全性

任何新的治療方法的安全性都非常重要，干細(xì)胞應(yīng)用的安全性是關(guān)注的焦點(diǎn)。

從干細(xì)胞的發(fā)育來源來看，干細(xì)胞主要分為胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(IPSC)。從干細(xì)胞供體來源來看，干細(xì)胞可分為內(nèi)源性干細(xì)胞(自體)和外源性干細(xì)胞(異體)。成人干細(xì)胞來源廣泛，是干細(xì)胞治療的有效來源。與胚胎干細(xì)胞和iPSC相比，成體干細(xì)胞分化相對成熟，更接近組織。

目前口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的成人干細(xì)胞主要有牙髓干細(xì)胞、牙周膜干細(xì)胞、乳牙干細(xì)胞、牙根尖乳頭干細(xì)胞、牙囊干細(xì)胞等；非牙源性干細(xì)胞中的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪源干細(xì)胞。

牙源性干細(xì)胞的安全性評價，包括短期和長期毒性、致瘤性、促瘤性、生殖細(xì)胞影響等。，是由國家指定的權(quán)威部門中國食品藥品檢驗所進(jìn)行的。內(nèi)源性干細(xì)胞(自體)的安全性是肯定的。

由于牙源性干細(xì)胞免疫原性低，免疫調(diào)節(jié)能力強(qiáng)，因此牙源性干細(xì)胞在嚙齒動物、小型豬等大型動物中的同種異體應(yīng)用包括同種異體和異種牙源性干細(xì)胞，所有研究結(jié)果表明其應(yīng)用也是安全的。在人類中同種異體應(yīng)用牙源性干細(xì)胞的安全性有待臨床試驗后確定。胚胎干細(xì)胞和iPSC在口腔醫(yī)學(xué)中很少研究，其安全性有待進(jìn)一步研究。

牙科干細(xì)胞有自己的特點(diǎn)

在許多成體干細(xì)胞中，牙源性干細(xì)胞與非牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞相比有其自身的特點(diǎn)。

牙髓干細(xì)胞、牙周膜干細(xì)胞、牙乳頭干細(xì)胞等牙科干細(xì)胞比骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪源性干細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖能力。牙髓干細(xì)胞經(jīng)20代培養(yǎng)后仍能保持良好的增殖能力，而其他間充質(zhì)干細(xì)胞多數(shù)經(jīng)10代左右增殖后出現(xiàn)分化、衰老和凋亡。

牙源性干細(xì)胞具有良好的免疫調(diào)節(jié)能力，分化為成骨細(xì)胞后仍具有免疫調(diào)節(jié)作用。

因為牙齒發(fā)育來源于神經(jīng)嵴細(xì)胞，所以牙源性干細(xì)胞具有分化為神經(jīng)細(xì)胞的能力，包括多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞。

牙科干細(xì)胞具有廣闊的應(yīng)用前景

研究表明，牙源性干細(xì)胞具有廣闊的應(yīng)用前景。

基于牙源性干細(xì)胞的組織工程可以用可再生的生物根修復(fù)牙齒缺損。利用牙髓干細(xì)胞復(fù)合支架材料再生牙本質(zhì)和牙周膜干細(xì)胞膜再生支架材料周圍的牙周膜，利用自體或異體牙源性干細(xì)胞可在小型豬頜骨中成功再生具有牙周膜結(jié)構(gòu)的生物根，在牙冠修復(fù)后可發(fā)揮生理功能。

與義齒和種植體相比，生物根具有明顯的優(yōu)勢，其硬度、彈性模量等物理力學(xué)性能更接近天然牙，尤其是牙周膜的重要結(jié)構(gòu)更符合生理要求。

基于干細(xì)胞的牙周再生結(jié)果為牙周炎的治療帶來了新的希望。在小型豬牙周炎模型中，注射同種異體人牙髓干細(xì)胞或干細(xì)胞膜對牙周炎有較好的治療效果。在多種干細(xì)胞中，牙髓干細(xì)胞、牙周膜干細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞已被證明可有效治療牙周炎并可形成牙周膜樣結(jié)構(gòu)。

發(fā)現(xiàn)同種異體牙源性干細(xì)胞通過分泌前列腺素E2調(diào)節(jié)T細(xì)胞，通過分泌程序性凋亡因子1調(diào)節(jié)無免疫排斥的B細(xì)胞。利用乳牙干細(xì)胞再生頜骨大面積骨缺損、牙本質(zhì)和牙髓組織已在大型動物實(shí)驗中獲得成功。在牙槽骨和頜骨的再生過程中，有許多關(guān)于不同干細(xì)胞聯(lián)合不同生物支架材料再生骨組織的研究。生物材料的理化性質(zhì)、降解速率、小分子成骨誘導(dǎo)藥物等。會對干細(xì)胞的骨再生效果產(chǎn)生重大影響。

目前，通過對干細(xì)胞調(diào)控機(jī)制的深入研究，生物材料各方面的優(yōu)化和修飾，以及三維打印等新技術(shù)的支持，不僅促進(jìn)了干細(xì)胞的成骨分化，也為未來的個性化臨床治療鋪平了道路，促進(jìn)了骨組織工程技術(shù)的發(fā)展。

間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，在自身免疫性疾病中取得了良好的效果。動物實(shí)驗結(jié)果表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和牙髓干細(xì)胞對干燥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡有明顯的治療作用，臨床研究也取得了良好的效果。隨著牙源性干細(xì)胞性能和調(diào)控的進(jìn)一步研究，其在口腔和全身其他疾病治療中的應(yīng)用將越來越多。

加強(qiáng)轉(zhuǎn)化研究和臨床應(yīng)用是關(guān)鍵

在干細(xì)胞治療作為一種新的治療模式應(yīng)用于臨床之前，研究干細(xì)胞治療的轉(zhuǎn)化是非常重要和困難的。

目前，我國明確規(guī)定，要廣泛推廣應(yīng)用干細(xì)胞，唯一的途徑是獲得食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的干細(xì)胞新藥。

干細(xì)胞轉(zhuǎn)化研究和臨床前研究包含許多內(nèi)涵。一是要完善干細(xì)胞制備的標(biāo)準(zhǔn)化流程，制備標(biāo)準(zhǔn)化、便捷的干細(xì)胞制劑；其次，要明確干細(xì)胞治療的有效性和綜合安全性評價，在大型動物研究平臺上開展轉(zhuǎn)化研究，獲得更直接的參數(shù)供臨床參考，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義；第三，需要規(guī)范的臨床試驗、臨床推廣應(yīng)用方案和療效觀察。

干細(xì)胞藥物已在世界范圍內(nèi)用于疾病的臨床治療。例如，F(xiàn)DA 2009年批準(zhǔn)的“Prochymal”，來源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，應(yīng)用于移植物抗宿主病和腸道炎癥性疾病克羅恩病，被稱為世界上第一種干細(xì)胞治療藥物。

在我國口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，學(xué)者們在牙源性干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化方面做了大量的工作，特別是第四軍醫(yī)大學(xué)牽頭的自體牙周膜干細(xì)胞治療牙周病的臨床研究和首都醫(yī)科大學(xué)牽頭的異體牙髓干細(xì)胞注射治療牙周炎的臨床研究。

我國學(xué)者研發(fā)的牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞新藥已經(jīng)完成了各種臨床前研究，獲得了相應(yīng)的材料數(shù)據(jù)，正在等待國家FDA的批準(zhǔn)。相信通過中國科學(xué)家的不懈努力，牙源性干細(xì)胞藥物將在不久的將來進(jìn)入臨床應(yīng)用。

基于干細(xì)胞的組織再生和疾病治療機(jī)制的深入研究

干細(xì)胞在治療疾病方面具有良好的臨床應(yīng)用前景，牙源性干細(xì)胞在口腔組織再生方面具有巨大的潛力。

在組織再生過程中，局部微環(huán)境和全身免疫系統(tǒng)對干細(xì)胞的結(jié)局和調(diào)節(jié)有很大影響。干細(xì)胞與機(jī)體和宿主的微環(huán)境相互作用的機(jī)制以及干細(xì)胞的結(jié)果需要進(jìn)一步討論。

生物材料作為支架，也起到調(diào)節(jié)微環(huán)境的作用。目前口腔領(lǐng)域的生物材料基本來自全身其他系統(tǒng)的生物材料。開發(fā)適合口腔組織再生的生物材料是口腔研究者的重要方向。

此外，利用間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫學(xué)特性，探討其在炎癥性疾病和自身免疫性疾病中的治療特點(diǎn)和機(jī)制，將為更多疾病的治療提供具有重要臨床價值的參考。在前進(jìn)的道路上，汲取前人打下的堅實(shí)的理論基礎(chǔ)和寶貴的研究經(jīng)驗，利用快速發(fā)展的科學(xué)技術(shù)改進(jìn)治療策略，促進(jìn)干細(xì)胞治療逐漸成熟，是我們共同的目標(biāo)。

作者簡介

王松靈，教授，首都醫(yī)科大學(xué)副校長。中華口腔醫(yī)學(xué)會副會長兼口腔生物醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會主席，中國抗衰老促進(jìn)會副會長兼跨學(xué)科專業(yè)委員會主席，中國高等教育協(xié)會口腔教育組組長。JOR副主編，包括Am J StemCells和口腔疾病在內(nèi)的7種英文期刊編委會，包括中國口腔醫(yī)學(xué)雜志在內(nèi)的6種期刊副主編。發(fā)表論文208篇，其中106篇由通訊作者在《PNAS》和《血》等英文期刊上發(fā)表，9篇用英文評論。國際牙科協(xié)會頒發(fā)的威廉·吉斯獎、JDR最佳封面論文獎、國際再生醫(yī)學(xué)和干細(xì)胞獎；第一完成人獲得2003年和2010年國家科技進(jìn)步二等獎兩項；榮獲衛(wèi)生部全國優(yōu)秀科技工作者和有突出貢獻(xiàn)的中青年專家稱號。承擔(dān)國家杰出青年科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項目。研究方向:唾液腺疾病的診斷和治療、基礎(chǔ)研究、牙齒發(fā)育和再生。哺乳動物細(xì)胞膜的硝酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)通道最早是利用唾液腺模型器官發(fā)現(xiàn)的，參與體內(nèi)一氧化氮的代謝，具有調(diào)節(jié)血流、免疫和保護(hù)機(jī)體等重要功能。利用同種異體干細(xì)胞再生生物根修復(fù)牙齒缺失和治療牙周炎；用小型豬模型動物探索乳牙和恒牙的發(fā)育和替換模式及其分子調(diào)控機(jī)制。

來源:中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，2017，52(10): 585-587，此公共平臺轉(zhuǎn)載已獲授權(quán)

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