最近，《英國癌癥雜志》發(fā)表了一篇關(guān)于癌癥患者在免疫治療中的不良反應(yīng)與免疫功能障礙之間的關(guān)系的文章，提出可以利用患者體內(nèi)的細胞因子水平來預(yù)測和跟蹤自身免疫毒性的發(fā)生。如果明確了兩者的關(guān)系，以后可以定制免疫治療！

起底免疫系統(tǒng)

細胞因子，也稱為細胞因子，是一組充當(dāng)分子信使的蛋白質(zhì)或多肽。免疫細胞和非免疫細胞都可以產(chǎn)生細胞因子，但功能不同。例如免疫細胞產(chǎn)生的細胞因子用于免疫細胞之間的信息交換，使免疫系統(tǒng)對抗原產(chǎn)生協(xié)調(diào)、健全的反應(yīng)，但有其自身的局限性。

簡單來說，我們可以把免疫細胞看成“警察”，癌細胞看成“罪犯”，細胞因子是免疫細胞的“眼線”，就像北京朝陽人一樣無處不在。一旦遇到罪犯，就會通知“警察”逮捕“罪犯”，維護和平穩(wěn)定。

目前，免疫治療已廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤的治療，如黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、頭頸癌、淋巴瘤、腎癌等。

其中，眾所周知的白細胞介素-2(IL-2)已廣泛用于黑色素瘤和腎癌。其主要作用是通過增強人體免疫系統(tǒng)來消除癌細胞，但副作用嚴重。我們可以把這種增強免疫系統(tǒng)的機制稱為“加速”系統(tǒng)。

除了“加速”系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)還有“剎車”系統(tǒng)。這個“剎車”系統(tǒng)看到正常細胞就剎車。癌細胞利用這個系統(tǒng)漏洞，偽裝成正常細胞，從而逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。簡直是“路一尺高，魔一丈高”，可惡。

▲踩剎車，放開癌細胞

近年來非常熱門并獲得FDA批準的PD-1/PD-L1抑制劑是免疫檢查點抑制劑。它們可以抑制程序性死亡配體-1(PD-L1)及其受體程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)的結(jié)合，脫去免疫系統(tǒng)的“剎車”功能，使免疫細胞正確識別癌細胞，進而消滅癌細胞。

▲免疫檢查點抑制劑:松開剎車，攻擊癌細胞

殺敵一千，自損八百

這種免疫檢查點抑制劑也有一些副作用，因為放開“剎車”意味著免疫細胞可能會將正常細胞誤認為癌細胞，造成“殺1000個敵人，損失800個”。

副作用也比較嚴重，有輕度的疲勞、皮疹、痤瘡等癥狀，嚴重的甲狀腺異常、腎炎、肝炎甚至腦炎。在治愈患者的同時，也悄悄地損害了患者其他器官的健康。

最新研究數(shù)據(jù)顯示，80%的癌癥患者在接受免疫檢查點抑制劑治療時出現(xiàn)不同類型的不良反應(yīng)，20%的癌癥患者因不良反應(yīng)而不得不停止治療。

但是誰會有不良反應(yīng)，會出現(xiàn)什么樣的不良反應(yīng)，什么時候會出現(xiàn)？這一切似乎與腫瘤的類型無關(guān)，而是與患者自身免疫系統(tǒng)的功能有關(guān)。

免疫治療與不良反應(yīng)間的相關(guān)性研究

這篇在BJC發(fā)表的臨床研究文章旨在探討免疫療法和不良反應(yīng)之間是否存在相關(guān)性，因為不良反應(yīng)幾乎會影響人體的每個器官。科學(xué)家研究了40種細胞因子(包括趨化因子)的水平，并評估了它們與免疫相關(guān)不良反應(yīng)的關(guān)系。

研究人員收集了65名接受免疫抑制劑治療的患者和13名健康人的數(shù)據(jù)。55%的受試者是平均年齡為65歲的女性。其中，59例患者接受了抗-PD-1/PD-L1治療，另外5例患者接受了抗-CTLA4治療，只有1例患者僅接受了CTLA4治療。收集基線血樣和治療后2周至3周和6周的血樣用于研究。

▲患者類型、治療方法和不良反應(yīng)

在研究中，34%接受抗-PD-1/PD-L1治療的患者有不良反應(yīng)，5名接受抗-PD-1/PD-L1和抗-CTLA4治療的患者中有3名有不良反應(yīng)，只有接受抗-CTLA4治療的患者也有不良反應(yīng)。

接下來我們來看看細胞因子水平的對比。與健康受試者相比，患者血樣中的14種細胞因子在基線血樣中顯著上調(diào)。

▲患者血樣中14種細胞因子顯著上調(diào)

健康受試者的細胞因子在不同時間點的血樣中沒有顯著差異。

然而，治療后，患者血液樣本中的細胞因子發(fā)生了顯著變化。

治療后兩周，患者血清中CXCL9、CXCL10、CXCL11和CLCX13四種細胞因子顯著升高。治療6周后，血清CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL13、IL-10、CCL26顯著升高。

與健康受試者相比，在31名無免疫相關(guān)不良反應(yīng)的患者中，參考樣本中的12種細胞因子顯著增加。16例免疫相關(guān)不良反應(yīng)患者中，5種細胞因子(IL6、CXCL2、CCL20、CXCL8、CCL23)顯著升高。

值得注意的是，在參考樣本血清中，免疫相關(guān)不良反應(yīng)患者的某些細胞因子水平低于無免疫相關(guān)不良反應(yīng)患者，尤其是CXCL9、CXCL10、CXCL11和CCL19。

此外，在免疫相關(guān)不良反應(yīng)患者2周至3周和6周的樣本中，細胞因子(尤其是CXCL9和CXCL10)的倍數(shù)增加更為顯著。

從最低的指標(biāo)到最后的倍增，更加明顯，也說明這些細胞因子可能對不良反應(yīng)有一定的適應(yīng)癥作用。

▲細胞因子水平

研究人員評估說，這些基線水平較低的細胞因子可能是預(yù)測患者是否會有不良反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

復(fù)雜的上升或下降的細胞因子數(shù)據(jù)給研究人員很大的信心。因為它們有痕跡。

目前，該研究小組正在進行一項更大規(guī)模的臨床實驗，包括600名患者和130種抗癌藥物，并將跟蹤檢測與患者自身免疫性和炎性疾病相關(guān)的基因，測試其功能并分析細胞因子水平。

研究小組希望在單細胞基因組水平上識別生物標(biāo)志物，從而更清晰地分析和應(yīng)用免疫相關(guān)不良反應(yīng)與癌癥藥物治療之間的相關(guān)性，從而達到預(yù)測和規(guī)避風(fēng)險的目的。

結(jié)語

大數(shù)據(jù)分析歸納出什么樣的患者應(yīng)該用什么樣的藥物進行治療，從而避免不良反應(yīng)的發(fā)生。根據(jù)不同患者的指標(biāo)，設(shè)計定制的治療策略，確?；颊吣軌蛟诟踩臈l件下使用最合適的方法治療癌癥。在給患者帶來希望的同時，把痛苦降到最低，真的很有意義。

希望未來能為免疫治療開發(fā)出一個有效的“金秤”，幫助患者“量身定做”，提高治愈成功率，同時減輕患者負擔(dān)，降低成本。

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參考文獻:

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