滑膜肉瘤概述

河南省腫瘤醫(yī)院骨與軟組織科田志超

滑膜肉瘤是一種罕見的肉瘤，占所有軟組織肉瘤的8%-10%。中國每年大約有3000到4000例新的SS病例。根據(jù)滑膜肉瘤的細(xì)胞形態(tài)，腫瘤要么是單相(純?nèi)饬?，要么是雙相(上皮樣和肉瘤成分的組合)，要么是低分化。需要注意的是，雖然叫滑膜肉瘤，但這個腫瘤與正?；o關(guān)。

滑膜肉瘤被認(rèn)為是一種預(yù)后不良的高度惡性腫瘤。成年患者的5年預(yù)期生存率為50%至60%。然而，也有報道稱，少數(shù)患者進(jìn)展緩慢。歐洲兒童軟組織肉瘤研究小組最新數(shù)據(jù)顯示，兒童滑膜肉瘤預(yù)后良好，5年生存率90%。腫瘤大小是影響預(yù)后的主要因素。此外，腫瘤位置也會影響預(yù)后，肢體以外解剖位置的腫瘤預(yù)后較差。

對于原發(fā)性和局限性滑膜肉瘤，標(biāo)準(zhǔn)的治療方法仍然是廣泛的手術(shù)切除聯(lián)合放療，特別是高危(即3級，深部，> 5厘米)患者。細(xì)胞毒性化療常被考慮用于晚期SS患者的新輔助和輔助治療。此外，正在研究新的分子制劑和免疫方法。

滑膜肉瘤的化療

與其他軟組織肉瘤相比，滑膜肉瘤被認(rèn)為是一種相對化學(xué)敏感的腫瘤。然而，(新)輔助化療在成人滑膜肉瘤患者中的作用仍有爭議，盡管它廣泛用于兒童。兒童中沒有隨機證據(jù)表明接受輔助化療的兒童存活率高于未接受輔助化療的兒童。

2007年，斯隆凱特琳癌癥中心發(fā)表了一項對101名成人滑膜肉瘤患者(> 16歲)的回顧性研究。這些患者都是原發(fā)性、高級別滑膜肉瘤患者，腫瘤直徑大于5厘米，病灶在四肢，均接受了有計劃的手術(shù)治療。多因素分析顯示輔助化療提高了長期無復(fù)發(fā)生存率。在58個月的中位隨訪中，接受異環(huán)磷酰胺和阿霉素治療的患者(n = 66)的4年生存率為88%，而對照組為67%。他們得出結(jié)論，化療對高危軟組織肉瘤患者有效。

歐洲人在2014年報告的一項三期臨床研究(包括64例晚期滑膜肉瘤)得出結(jié)論，阿霉素單藥治療滑膜肉瘤的效果與阿霉素加異環(huán)磷酰胺的效果相當(dāng)。然而，單一療法的副作用較低(1)。

2017年，287例軟組織肉瘤患者(包括70例滑膜肉瘤)被納入歐洲多中心的3期隨機臨床研究，該研究證實阿霉素加異環(huán)磷酰胺的化療方案明顯優(yōu)于單獨異環(huán)磷酰胺的化療方案(2)。

綜上所述，在高?；蜣D(zhuǎn)移性滑膜肉瘤患者中，一線治療(首選治療)仍為化療，首選化療為阿霉素聯(lián)合異環(huán)磷酰胺。有些患者可以先用阿霉素，再用異環(huán)磷酰胺。而其他化療藥物無效。

酪氨酸激酶抑制劑治療滑膜肉瘤

酪氨酸激酶抑制劑在滑膜肉瘤中具有一定的活性。目前市場上類似的藥物有帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、阿羅替尼、雷菲尼等十余種。(其中阿帕替尼和阿羅替尼國產(chǎn))。一般認(rèn)為這些藥物的作用是相似的。但帕唑帕尼是FDA批準(zhǔn)用于STS治療的唯一藥物。在一項隨機的三期注冊研究中，帕唑帕尼用于38名SS患者，與安慰劑相比，PFS的中位數(shù)改善了3個月(4.1 v 1.0個月)。在日本的一項回顧性研究中也觀察到了類似的結(jié)果，其中包括18名SS患者。這項研究強調(diào)了氣胸的風(fēng)險，其他作者也描述了用帕唑帕尼治療的SS患者的胸膜/肺損傷，這可能是治療反應(yīng)的結(jié)果。一些患者對帕唑帕尼的反應(yīng)出乎意料地持續(xù)了很長時間，非常明顯(3)。

2018年，美國人用索拉非尼聯(lián)合達(dá)卡巴嗪治療了11例滑膜肉瘤患者，只有1例患者獲得部分緩解(4)。這說明這兩種藥物對滑膜肉瘤的治療無效。

綜上所述，這些酪氨酸激酶抑制劑包括帕唑帕尼、索拉非尼、阿帕替尼、阿羅替尼、雷菲尼等。，對滑膜肉瘤有一定療效，僅次于阿霉素和異環(huán)磷酰胺化療。

滑膜肉瘤的免疫靶向治療

2017年，美國肉瘤研究聯(lián)盟公布了一項隨機多中心二期臨床研究的結(jié)果。本研究證明了用K藥治療軟組織肉瘤的效果。其中納入8例滑膜肉瘤患者，僅1例腫瘤體積縮小60%，其余7例無效(5)。

2018年，美國人在《柳葉刀腫瘤》雜志上發(fā)表的一項隨機多中心二期臨床研究顯示，4例滑膜肉瘤患者用O藥聯(lián)合伊珠單抗治療無效(6)。

以上兩項研究的結(jié)果可以證實，單獨使用PD-1抑制劑對滑膜肉瘤的作用非常差。

用工程化T細(xì)胞治療滑膜肉瘤

2018年，美國斯隆凱特琳癌癥中心的D'Angelo使用表達(dá)NY-ESO-1c259的工程自體T細(xì)胞治療晚期滑膜肉瘤患者。12例中6例療效明顯，1例完全緩解。但是這種療法的副作用也很嚴(yán)重。如果我們想將這種治療方案應(yīng)用于市場，還有很長的路要走。盡管如此，工程化T細(xì)胞治療仍是未來滑膜肉瘤治療的戰(zhàn)略方向(7)。

摘要

非轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤的最佳治療方法是完全手術(shù)切除。高?；颊?病理分級3級，深部，腫瘤直徑> 5 cm)應(yīng)接受術(shù)前或術(shù)后輔助放化療。術(shù)前或術(shù)后放療能有效提高治療效果。滑膜肉瘤化療首選阿霉素聯(lián)合異環(huán)磷酰胺。有些患者可以先用阿霉素，再用異環(huán)磷酰胺。酪氨酸激酶抑制劑如帕唑帕尼、阿帕替尼、安羅替尼對滑膜肉瘤有一定療效。PD-1抑制劑單獨治療滑膜肉瘤效果很差。工程T細(xì)胞療法是滑膜肉瘤治療的戰(zhàn)略發(fā)展方向。

參考

1.Judson I，Verweij J，Gelderblom H，Hartmann JT，Schffski P，Blay J-Y，等.阿霉素單獨或強化阿霉素加異環(huán)磷酰胺一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤:一項隨機對照3期試驗?！读~刀腫瘤學(xué)》。2014;15(4):415-23.

2.Gronchi AF，S；Quagliuolo，V；JM布羅托；Pousa，AL；格里格納尼，G；Basso，U；JY布萊；嫩度，O；貝弗里奇，RD；Ferraresi，V；盧戈夫斯卡，我；Merlo，DF；豐塔納，V；馬切西，E；多納蒂，DM；Palassini，E；Palmerini，E；德·桑蒂斯，右；莫羅西，C；Stacchiotti，S；巴古埃，S；JM科因德雷；Dei Tos，AP；Picci，P；Bruzzi，P；卡薩利，PG。高危軟組織肉瘤患者中組織類型定制的新輔助化療與標(biāo)準(zhǔn)化療的比較(ISG-STS 1001):一項國際、開放標(biāo)記、隨機、對照、3期、多中心試驗。柳葉刀腫瘤。2017;18(6):812-22.

范德格拉夫WT，布萊JY，舒拉SP，等:帕唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤:一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗。柳葉刀379:1879-1886，2012。

4.索拉非尼和達(dá)卡巴嗪治療平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和惡性周圍神經(jīng)鞘腫瘤的二期試驗。腫瘤科2018；:.DOI:10.1634/神學(xué)家. 2018-0160。

5.Pembrolizumab治療晚期軟組織肉瘤和骨肉瘤(SARC028):一項多中心、雙隊列、單臂、開放標(biāo)記、2期試驗。

6.Nivolumab聯(lián)合或不聯(lián)合ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性肉瘤(聯(lián)盟A091401):兩項開放標(biāo)記、非對比、隨機、2期試驗。

7.與滑膜肉瘤中采用轉(zhuǎn)移的NY-ESO-1c259T細(xì)胞的長期持久性相關(guān)的抗腫瘤活性。can-cer Discov 2018；8:944–57.