細菌一直和人類一起進化。人類和病原體之間存在由來已久、不斷升級的軍備競賽。

人類用抗生素來對抗致病菌，戰(zhàn)勝疾病；細菌則逐漸針對越來越多的抗生素發(fā)展出耐藥性。隨著細菌越來越快地對各種抗生素表現(xiàn)出耐藥性，我們正面臨一場難以想象的公共衛(wèi)生危機。

波士頓大學霍華德·休斯醫(yī)學研究所生物醫(yī)學工程和國際衛(wèi)生教授穆罕默德·H.扎曼在《耐藥菌小史：一場抗生素與病原體之間的漫長斗爭》一書中講述了抗生素和耐藥菌之間漫長斗爭的歷史。微生物為何以及如何成為超級細菌？人類與病原體之間的斗爭為何會走到今天這一步？我們又必須做些什么來應(yīng)對這場日益嚴重的全球健康危機？

以下內(nèi)容節(jié)選自《耐藥菌小史：一場抗生素與病原體之間的漫長斗爭》，較原文有刪節(jié)修改，小標題為編者所加，非原文所有。已獲得出版社授權(quán)刊發(fā)。

《耐藥菌小史：一場抗生素與病原體之間的漫長斗爭》，[巴基斯坦]穆罕默德·H.扎曼著，金燁譯，中信出版社2021年5月版。

抗生素耐藥性跨越各個大洲、國家和文化，對我們所有人構(gòu)成了威脅。詹姆斯·約翰遜是美國著名的傳染病專家和抗生素耐藥性專家，曾有記者問他：我們距離跌落山崖——掉入抗生素不再奏效的世界，還有多遠？他的回答相當簡單：“我們已經(jīng)掉下山崖了?！?/p>

在此之前，早已出現(xiàn)類似的警告和聲明。然而，無論如何，科學家使用戰(zhàn)爭時期與和平時期的發(fā)現(xiàn)，借助天才頭腦和機緣巧合，在追求利益并展示同情心的同時，已經(jīng)成功延緩了世界末日的徹底到來。但是，這次會不會不一樣？面對人類與病原體的戰(zhàn)斗，我們的好運是否已經(jīng)用光了？我們還剩下多少時間？

原文作者丨[巴基斯坦]穆罕默德·H.扎曼

摘編丨安也

我們的敵人是誰？

細菌的多層防御機制是自然界最古老的創(chuàng)造之一

細菌的存在時間遠超人類歷史，大約有35億年之久；它們的數(shù)量也比我們多，數(shù)不勝數(shù)。地球上細菌的數(shù)量比宇宙中星星的總數(shù)還要多，僅在人體內(nèi)就有約40萬億。細菌生活的環(huán)境對其他生命形式來說太過惡劣：有一些細菌生活在（美國）黃石國家公園的地熱噴泉內(nèi)，能夠忍受將近沸點的高溫；還有些細菌則在北冰洋冰層下半英里（約地下800米）處蓬勃生長。

細菌剛出現(xiàn)時的地球和現(xiàn)在看上去完全不同，因此細菌演化出令人印象深刻的能力，使得自己能夠克服困難并生存下去?？紤]一下以下事實：細菌最初出現(xiàn)的時候，正是我們的星球上幾乎沒有氧氣的時候。當一些細菌開始釋放氧氣時，新的細菌演化出來，它們能夠更加有效地使用氧氣獲得優(yōu)勢。

它們對優(yōu)勢的追求（無論是留宿主一命，還是殺死宿主）從不間斷，也不可避免，甚至是達爾文式的追求。面對永無止境的生存和繁殖競爭，隨著時間推移，細菌演化出一套高度復(fù)雜、多層級的防御機制，與外界的威脅和侵略者斗爭。這種防御機制對我們有利，因為對我們有益的細菌會產(chǎn)生化學物質(zhì)，幫助我們的免疫系統(tǒng)與感染對抗。這種機制不僅存在于腸道內(nèi)，還在肺部以及大腦中運行。生活在我們腸道內(nèi)的上百萬個細菌確保我們的消化功能正常，協(xié)助從食物中攝取營養(yǎng)物質(zhì)。但是，“侵略者”也包括抗生素（抗生素的英文“antibiotics”來源于兩個單詞，意思很簡單，就是“抵抗微生物”），我們設(shè)計出抗生素，靶向殺死微小但強大的生命形式——它們能夠非常容易地傷害它們所定植的任何有機體。

紀錄片《獵殺超級細菌》劇照。

我們可以將抗生素看作一種高度特異性武器，它靶向你身體內(nèi)的致病菌，而不是其他細胞?？股厥翘烊划a(chǎn)生的，同時科學家也已進一步改良了這些“精密武器”，改良過程秉持著兩大目標：一是殺死有害細菌，二是阻止它們自我復(fù)制。實現(xiàn)其中任何一個目標，已經(jīng)被有害細菌感染、罹患致命疾病的患者都有了更好的存活機會。

現(xiàn)在想想不斷演化的細菌防御機制，它威脅著當今療效最好的抗生素的使用前景。細菌最外層有一套防御系統(tǒng)——細胞壁，其功能好比重重戒備的城堡的城墻。在它后面有另一層墻壁，被稱為內(nèi)膜。就像對著城堡嚴陣以待的軍隊那樣，意圖殺死細菌的抗生素可以試圖在防御性細胞壁和內(nèi)膜上開洞，展開大規(guī)模的正面攻擊。有些抗生素可以阻止細菌建造完整的細胞壁。如果它無法破壞“墻壁”，或者無法阻止細菌建造細胞壁，抗生素就會選擇趁細菌不注意，潛行進入細菌內(nèi)部深處。

它們利用細菌的天然孔隙和開口進入，或者通過脂質(zhì)膜擴散到細菌內(nèi)部。一旦打入細菌內(nèi)部，抗生素就只有一個主要目標：攻擊細菌的命令和控制中心，即稱作擬核的復(fù)雜且形狀不規(guī)則區(qū)域。這一神經(jīng)中心是細菌的“軟肋”。細菌進行復(fù)制和存儲信息的機器，也就是它的DNA（脫氧核糖核酸），就在擬核區(qū)內(nèi)?？股氐臏市钦龑@一區(qū)域。

在數(shù)百萬年的時間內(nèi)，細菌系統(tǒng)不斷演化，以抵御試圖破壞其細胞壁的抗生素。細菌通過遺傳突變實現(xiàn)演化，其中一些突變是隨機的，另一些則通過其他外來細菌獲得。這些突變由親代細菌傳給它們的后代，賦予后代細菌抵御抗生素進攻的能力。

由突變提供的第一道防線強大得令人敬畏。任何對細菌構(gòu)成威脅的抗生素都需要穿透這兩層障礙——細胞壁和細胞膜。讓我們以對萬古霉素有耐藥性的細菌為例，萬古霉素是抗生素的“最后一道防線”，這種抗生素被用來治療致命感染，比如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（以下簡稱MRSA），這是醫(yī)院中最嚴重、最可怕的耐藥性感染之一。萬古霉素耐藥菌可以造出在結(jié)構(gòu)上與這種藥物能夠識別的結(jié)構(gòu)完全不同的細胞壁。結(jié)果會如何？萬古霉素撞上這面無法識別的新墻壁，反彈回去，從而無法完成它的工作。

細菌的細胞能夠收縮邊界，降低細胞壁的滲透性。如此一來，就可以阻止特定抗生素進入神經(jīng)中心，或者嚴格限制其進入的數(shù)量。如果只有一小部分抗生素成功進入，抗生素殺死細菌或者阻止細菌復(fù)制的可能性就會小得多。

有效突破首道防線的抗生素，會面對第二道防線。細菌擁有最復(fù)雜的掃蕩和驅(qū)逐威脅機制之一。該機制要用到被科學家稱作“主動外排泵”的結(jié)構(gòu)。這類外排泵的工作原理類似反向的真空吸塵器。這些微小的泵位于細胞膜上，它們把抗生素泵出細胞。在某些情況下，細菌DNA的特異突變能夠產(chǎn)生許多這類掃蕩抗生素的外排泵。

電影《終極細胞戰(zhàn)》（2001）劇照。

但是，外排泵并不是細菌的最后一道防線。如果抗生素逃過了外排泵，細菌還有類似大型切割刀一樣的酶，可以將抗生素分子割斷，讓它變得對細菌不再具有危害性?？股刂挥性谧陨硗暾那闆r下才能發(fā)揮效果。最有名的“切割刀”是β–內(nèi)酰胺酶。這種酶會攻擊并切割β–內(nèi)酰胺類抗生素，而這類抗生素是最大、最廣泛使用的抗生素家族之一。青霉素及其衍生化合物都屬于這一家族，如果它們被切割成碎片，就失去了療效。

細菌防御機制還有另外一個策略：讓抗生素攜帶額外貨物，從而讓它失效。細菌將化學基團添加到抗生素分子中，讓抗生素分子變得巨大無比，難以通過前進路途中的縫隙和窟窿抵達其目的地——擬核區(qū)域?？股胤肿有枰３忠欢ǖ拇笮?、形狀和形態(tài)，才能擊中靶標。請把它想象成微型導(dǎo)彈，在爆炸之前，它需要登陸堡壘深處，進入毫無守衛(wèi)之地。如果增加導(dǎo)彈的尺寸，它就無法擊中目標，也就失效了。這正是一些細菌采用的策略。

同時，細菌還有其他更加驚人的防御策略：一些抗生素耐藥菌能夠改變靶標的結(jié)構(gòu)或者形狀。進入細菌內(nèi)部的抗生素往往致力于尋找特定的形狀和尺寸，它們無法識別出改變后的靶標，因此也無法完成任務(wù)。

細菌享受著一種不太明顯的好處。在沒有實驗室、沒有跨國合作、沒有基金贊助，也沒有幾代科學家幸運地推動前代科學家的研究進展和思路的情況下，細菌管理著自身所有的演化機制，發(fā)展出更有利的防御和復(fù)原能力。它們喜歡簡單得多的決策鏈。簡言之，細菌的功能就是吸收營養(yǎng)并復(fù)制自身，這取決于指令鏈。細菌DNA位于擬核內(nèi)，也就是細菌內(nèi)部形狀不規(guī)則的區(qū)域。DNA擁有展開基礎(chǔ)進程的所有必要信息，從復(fù)制到代謝一應(yīng)俱全。更重要的是，這種DNA還擁有在細胞內(nèi)創(chuàng)造蛋白質(zhì)的信息。蛋白質(zhì)由氨基酸分子構(gòu)成，是埋頭執(zhí)行細胞功能的主要勞動力。蛋白質(zhì)發(fā)揮著重要的功能，比如在細胞內(nèi)運輸營養(yǎng)物質(zhì)，合成重要分子。

一些抗生素靶向這條從DNA發(fā)送給蛋白質(zhì)的指令鏈，目的是破壞這一自然過程，從而導(dǎo)致細菌的細胞死亡。為了避開這種攻擊，一些細菌已經(jīng)創(chuàng)造出另外一條指令鏈，也就是說，它們創(chuàng)造出替代性蛋白質(zhì)，來執(zhí)行生存和復(fù)制所需的必要功能?？股刈罱K靶向的是原始蛋白質(zhì)，而不是新蛋白質(zhì)，就這樣讓細菌逃過一劫。（MRSAa就是具有這種特征的細菌，它們遭到抗生素甲氧西林的攻擊時，就用一條新的通路讓自己存活下來。）

紀錄片《獵殺超級細菌》劇照。

細菌的多層防御機制是自然界最古老的創(chuàng)造之一，一直在演化，并讓人感到意外。在與人類共同演化發(fā)展的歷史長河中，每一個節(jié)點它們都領(lǐng)先我們一步，這給人類帶來了災(zāi)難性后果。以目前的速度發(fā)展下去，當我們的抗生素不再奏效時，后果會越發(fā)嚴峻。一旦發(fā)生，像剖宮產(chǎn)或者門診外科手術(shù)這樣的常規(guī)操作可能會導(dǎo)致無法醫(yī)治的感染。像1918年大流感那樣的疫情可能會再次襲來。

缺少能夠殺死細菌的抗生素的情況下，

患肺炎無異于被判了死刑

在1918年9月，馬薩諸塞州的副州長卡爾文·柯立芝簽署了一項可怕的宣言，而這位副州長在5年之后將會成為美國總統(tǒng)。根據(jù)由馬薩諸塞州政府、美國公共衛(wèi)生局局長、衛(wèi)生要員和美國紅十字會部門負責人組成的領(lǐng)導(dǎo)團隊討論的結(jié)果，該宣言闡述了西班牙型流行性感冒a的恐怖現(xiàn)狀，這場大流感每天會奪走近百名波士頓人的生命。馬薩諸塞州擁有第一次世界大戰(zhàn)中在歐洲援助美國軍隊的最優(yōu)秀的醫(yī)療人員，該文件要求州內(nèi)每一位接受過任何醫(yī)學培訓(xùn)的健康人士都要為抗擊疫情提供服務(wù)。所有學校、公園、劇院、音樂廳、電影院和旅館都無限期關(guān)閉，甚至向上帝禱告也被禁止——教堂要么關(guān)閉整整10天，要么關(guān)到疫情得到控制為止。

在不到一個月的時間內(nèi)，將近3500名波士頓人受到感染。與全球5000萬死于流感的人相比，他們只代表了其中的一小部分。這場大流感持續(xù)了一年，最終感染了5億人。在印度，有將近1800萬人死亡，有人觀察到神圣的恒河上漂滿了尸體。在伊朗古城馬什哈德，每五人中就有一人喪生。在太平洋另一邊的薩摩亞，死亡率接近25%。雖然全世界記住了西班牙型流行性感冒這名殺手，但實際上大部分人并不是死于病毒性疾病，而是死于肺炎并發(fā)癥，也就是一種細菌感染。流感病毒會削弱免疫系統(tǒng)，為肺炎致病菌進入體內(nèi)并肆虐提供機會。在缺少能夠殺死細菌的抗生素的情況下，患肺炎無異于被判了死刑。

紀錄片《獵殺超級細菌》劇照。

對肺炎癥狀的著迷至少可以追溯到1000年之前，古希臘生理學家希波克拉底對這一病癥相當感興趣。對這一病癥的最佳描述之一來自邁蒙尼提斯，他是12世紀西班牙塞法迪猶太學者、著名的哲學家、高明的醫(yī)師，出生在西班牙安達盧西亞地區(qū)。鑒于他和他的家庭與地中海猶太人在政治、宗教和權(quán)力方面存在著不可分割的聯(lián)系，他的突出才能更加引人矚目。

這不會是最后一次科學或者其他方面的進步受制于心血來潮的其他野心。邁蒙尼提斯在流放和迫害中幸存下來，對于疾病對人體的攻擊，他做了精準描述，流傳至今：“肺炎有以下基本癥狀，而且這些癥狀從來不會缺席：急性發(fā)熱，側(cè)面有（胸膜炎導(dǎo)致的）粘連疼痛，呼吸短促，鋸齒波和咳嗽，大部分情況下（伴有）多痰?！边~蒙尼提斯關(guān)于肺炎的論述一直被醫(yī)學專家奉為金科玉律，直到19世紀現(xiàn)代工具出現(xiàn)，尤其是顯微鏡出現(xiàn)。

《實習醫(yī)生格蕾》（第一季）劇照。

1665年1月，倫敦皇家學會出版了一本書，成為當時的暢銷書。該學會剛剛于5年前接受英國國王查理二世簽發(fā)的皇家特許證而成立，它隨即憑借其第一本重要的出版物創(chuàng)立了一種新體裁：科普類文獻。這本書的書名為《顯微圖譜》（Micrographia），而它的副標題更吸引人，即“對通過放大鏡觀察到的微小實體的一些生理學描述”。此書的作者就是當時30歲的博學家羅伯特·胡克，他脾氣火爆但才華橫溢，當時的賣點就是書內(nèi)收集了大量植物和昆蟲栩栩如生的插畫。它還強調(diào)了胡克用來觀察大自然的工具，人們之前從未見過這些觀察方式，而顯微鏡就是當時這些新鮮工具中最具創(chuàng)新性的一個。（此書還有另外一個“首次”，即胡克發(fā)明了“細胞”這個專業(yè)術(shù)語來描述他看到的基本微觀結(jié)構(gòu)。）這本書很快在整個歐洲傳播開來，科學家、自然愛好者及商人幾乎人手一冊。

列文虎克發(fā)現(xiàn)了一個與微生物共存的新世界

1671年，在荷蘭代爾夫特繁榮的布料市場上，一位名叫安東尼·范·列文虎克的年輕商人癡迷于胡克書中的插圖。從小到大，列文虎克一直都是一個充滿好奇心的男孩兒，他熟悉玻璃吹制和鏡片制作技術(shù)。受到此書啟發(fā)，他決定制造自己的顯微鏡，一種比胡克描述的更簡單的顯微鏡。

列文虎克沒有像胡克那樣使用兩片透鏡，而是燒熱了最好的威尼斯玻璃，把它拉成細絲狀，再燒熱細絲。他制成的小玻璃球直徑只有1/10英寸（約0.25厘米），這簡直就是工程學奇跡。年輕的列文虎克制造了上百個這樣的透鏡，但他一直保密自己的精確技藝，直到今日這仍是謎團。更重要的是，通過這些小球觀察到的圖像的分辨率要遠優(yōu)于胡克之前的裝置。列文虎克沒有胡克的影響力，后者是皇家學會會員、牛津大學校友。但是，列文虎克繼續(xù)展開實驗，手里拿到什么就觀察什么。他檢驗了自己皮膚的厚度，研究了公牛的舌頭，觀察了面包上長出的霉菌，還檢查了虱子和蜜蜂體表的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。

但是，列文虎克最大的發(fā)現(xiàn)是在1676年取得的。在列文虎克的書架上，有一瓶泡著胡椒的水，在那里放了三個星期之后，水變得混濁不堪。列文虎克從水瓶中取了幾滴水樣，放在了自己的顯微鏡下。然后，他單獨檢查了每一滴水。他發(fā)現(xiàn)的東西既奇怪又迷人：“在一滴水中，我看到了大量鮮活的生物，數(shù)量不少于8000~10000，通過顯微鏡看到它們，很像用肉眼看沙子?！?/p>

紀錄片《獵殺超級細菌》劇照。

列文虎克將這些生物稱作“微動物”，意思就是微小動物。在一份發(fā)送給皇家學會的報告中，他用文字做了描述，也繪制了草圖。列文虎克和皇家學會會員保持通信聯(lián)系，其中也包括胡克?；始覍W會覺得列文虎克的說法頗為荒謬可笑。而另一方面，列文虎克發(fā)現(xiàn)到處都能看到這些微動物，包括自己的舌頭和牙齒上。盡管皇家學會覺得滑稽，他仍然堅持自己的發(fā)現(xiàn)。終于，皇家學會派出一支由教會長老和德高望重的人士組成的團隊去驗證列文虎克的說法。列文虎克用自己的顯微鏡，向他們展示了自己發(fā)現(xiàn)的微動物。毫無疑問，列文虎克是正確的。1677年，皇家學會發(fā)表了列文虎克的發(fā)現(xiàn)。一個與微生物共存的新世界就此被發(fā)現(xiàn)了。

列文虎克看到的單細胞生物體中就有細菌。這些他沒有在書中命名的微小生物將顛覆現(xiàn)代科學和醫(yī)學，而他對此幾乎一無所知。整整一代科學家沉迷于顯微鏡以及它如何幫助我們理解生命，他們在歐洲各地聲名顯赫的實驗室內(nèi)展開研究。植物學家和動物學家對肉眼見到的世界之外的生命興趣濃厚。新的技術(shù)能使人們看到鮮活的組織，以及里面的結(jié)構(gòu)，用顯微鏡觀察微生物正快速成為外科手術(shù)醫(yī)生和病理學家的常規(guī)操作。

許多科學家致力于識別、發(fā)現(xiàn)、分類并且治療細菌感染。他們的方法將日益成熟和復(fù)雜，有時候他們相互競爭，有時候又協(xié)力合作。有時候，他們的目標是治療那些戰(zhàn)場上的傷兵，或者那些在病房內(nèi)苦苦掙扎的肺結(jié)核患者；而有時候，他們的任務(wù)則是找到新的重磅炸彈式藥物?？茖W家將會從來自遙遠叢林、富含有機物質(zhì)的樣本中，遺世獨立部落的居民腸道樣本中，以及實驗室附近的泥土樣本中找到靈感。細菌一直密切關(guān)注著人類的努力，而我們發(fā)現(xiàn)的一代代新型抗生素也推動著它們進一步適應(yīng)和演化。

抗菌素耐藥性的未來將會影響我們生活與死亡的方式

傳記很少涉及未來。但是，抗菌素耐藥性確實擁有未來，而且它的未來將會影響我們生活與死亡的方式。每年有上千萬人死亡的潛在未來末日圖景真實存在，但是，近幾年充滿希望的發(fā)展也真實存在。在技術(shù)層面，疫苗和噬菌體療法帶來了希望。在經(jīng)濟層面，人們正在提出各種思路，激勵制藥企業(yè)努力展開研發(fā)。世界衛(wèi)生組織內(nèi)部出現(xiàn)了新的緊迫感，想要提高監(jiān)控力度，并賦權(quán)給所有國家——無論富裕貧窮，不分大國小國。像皮尤慈善信托基金這樣的機構(gòu)正結(jié)合數(shù)據(jù)收集、信息共享和意識增強等手段，強調(diào)與耐藥性問題相關(guān)的風險和可能性。而新聞?wù){(diào)查局組織則創(chuàng)建了自己的項目，通過對耐藥性和感染等核心問題進行調(diào)查報道，突顯問題。

紀錄片《抗生素》（2015）劇照。

這些足以扭轉(zhuǎn)局勢嗎？我們應(yīng)該感到害怕，因為這個問題沒有明確答案。

生產(chǎn)線中的藥物可能成功，也可能失敗。市場和投資者都是無情的，他們喜歡把錢存放在投資回報收益最大的地方，這個地方不一定要給人類帶來最大益處。噬菌體有潛力，但很少有大型臨床試驗支持它們的潛力。疫苗無法替代所有的抗生素；而且全球以各種形式出現(xiàn)的反疫苗運動，也在持續(xù)提出挑戰(zhàn)。

國際宣傳運動廣受歡迎，而且針對性強，但是很少能夠普及到偏遠農(nóng)村地區(qū)的小型農(nóng)戶們，比如西非的布吉納法索或者玻利維亞這樣的地方。許多國家行動計劃是在2017年聯(lián)合國決議之后才創(chuàng)建的，它們只是紙上談兵。這些計劃的執(zhí)行需要金錢和政治意愿，現(xiàn)在太多的官員只是坐在不同衛(wèi)生部的辦公室內(nèi)，并不清楚如何實施這些計劃。同樣令人關(guān)注的是民粹主義者對全球化的反應(yīng)，這僅僅是從經(jīng)濟角度，而不是從抗菌素耐藥性角度來看的。

以色列傳染病專家吉利·雷杰夫與巴勒斯坦醫(yī)生和患者共事10多年，一直致力于解決巴勒斯坦貧困社區(qū)的耐藥性問題，如今卻無法繼續(xù)自己的工作，因為美國想要削減任何支持巴勒斯坦的項目的資金。也門和沙特戰(zhàn)爭，以及阿富汗的塔利班或是剛果的武裝沖突期間，醫(yī)院受到了襲擊，這侵蝕著數(shù)十年來努力控制的感染和抗菌素耐藥性管理。

在這些沖突中用到的子彈和炮彈擁有三重殺傷力：它們一下子就奪走了中彈者的生命，讓重要的衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施成為廢墟，還幫助超級細菌傳播，從而威脅到人類自身。目前，人類采取的行動不但沒有幫到自己，而且大力幫助了超級細菌。細菌將會繼續(xù)做它們從生命之初就開始做的事情：演化，適應(yīng)，并且準備好應(yīng)對下一場生存之戰(zhàn)。

作者丨[巴基斯坦]穆罕默德·H.扎曼

摘編丨安也

編輯丨張婷

校對丨薛京寧

來源：新京報網(wǎng)