最近，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物系馮友軍博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在生物素的代謝機(jī)制方面又取得了重要進(jìn)展。2014年，馮友軍博士率先發(fā)現(xiàn)并命名了一個參與生物素合成的新基因BioJ(MM，2014a)。通過近六年的不懈努力，課題組在BioJ的生化機(jī)制方面取得了新的進(jìn)展:不僅分析了蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，而且證明了蛋白質(zhì)作為一種“去甲基化酶”的催化機(jī)制模型(圖1)。主要的研究結(jié)果發(fā)表在8月22日的《細(xì)胞》雜志上，該雜志是《細(xì)胞》雜志的一個分雜志，發(fā)表了一篇題為“bioj的分子基礎(chǔ)，細(xì)菌生物素合成的一個獨(dú)特的看門人”(https://www.cell.com/iScience/fulltext/s2589-0042(19)30306-2)的長篇研究文章。

圖1:1:BioJ參與生物素合成的機(jī)理模型

生物素(維生素B7)是一種含硫的脂肪酸衍生物。生物素是生命三個領(lǐng)域中所有生物體不可缺少的維生素。生物素作為輔酶，主要參與中樞代謝活動(脫羧、羧化、羧化)中CO2單位的轉(zhuǎn)移和固定。鑒于其重要的生理功能，生物素已作為一種重要成分添加到市場上銷售的維生素膠囊中。目前生物素的生產(chǎn)基本靠化學(xué)合成，會帶來一些環(huán)境污染。因此，深入研究生物素的“綠色生物合成”將是未來的發(fā)展方向。此外，以前的研究表明，生物素的代謝活性(包括其從頭合成、運(yùn)輸和利用)和精細(xì)調(diào)節(jié)對細(xì)菌應(yīng)激有反應(yīng)(MM，2014bMM，2018)具有重要的作用，在細(xì)菌成功感染宿主和逃避自然免疫的過程中也起著重要作用(MM，2014amBio，2015年)10 .鑒于上述研究結(jié)果，生物素是一種限制性/營養(yǎng)性毒力因子的學(xué)術(shù)假說已與國際同行一起提出，有望在未來發(fā)展成為抗感染的潛在藥物靶點(diǎn)(mBio，2015)。

BioJ蛋白在生物素合成過程中起把關(guān)作用，有效控制脂肪酸碳鏈長度。研究小組獲得了1.58倍高分辨率的BioJ蛋白晶體，并分析了其三維結(jié)構(gòu)。體外酶活性重建和體內(nèi)生物檢測進(jìn)一步鞏固了BioJ的生理生化功能。結(jié)構(gòu)比較分析表明，BioJ與其同工酶BioH蛋白在構(gòu)象上完全不同，表明BioJ進(jìn)化出了非典型α/β-水解酶的折疊模式。結(jié)構(gòu)驅(qū)動突變分析進(jìn)一步概述了BioJ的催化三聯(lián)體結(jié)構(gòu)域(S151，D248和H278，圖1)。分子對接和功能互補(bǔ)實(shí)驗表明，BioJ的催化機(jī)制模型需要兩個富含堿性氨基酸殘基的“空穴”域:空穴-1和空穴-2。其中，孔1負(fù)責(zé)其與生理底物庚二酸單?；?ACP(Pim-ACP)的結(jié)合。綜上所述，本研究深化了我們對生物素代謝機(jī)制的認(rèn)識，為生物素代謝作為潛在的藥物靶點(diǎn)開發(fā)新的抗感染藥物提供了理論依據(jù)。

馮友軍課題組主要研究微生物代謝和致病/耐藥機(jī)制。通過整合“細(xì)菌遺傳學(xué)、生物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、生物信息學(xué)”等多學(xué)科方法，致力于探索，不畏失敗，持之以恒，充分發(fā)揮“十年坐冷板凳”的科研動力，針對這個“科學(xué)問題”，帶領(lǐng)一代又一代90后科研新人進(jìn)行了大量有益的探索和研究，并分階段取得進(jìn)展。該團(tuán)隊還被邀請為國際知名期刊《生化科學(xué)趨勢》和《微生物學(xué)趨勢》撰寫評論文章。本研究得到了福建師范大學(xué)歐陽英松教授和中國科學(xué)院微生物研究所吳邊教授課題組朱彤的支持。課題組的研究工作主要得到科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃(2017YFD0500202)和國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項目(31830001)的支持。