精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是我們必須努力實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，但不論現(xiàn)在還是將來，傳統(tǒng)的化療都是 NSCLC 治療的基石。

作者丨Joy

來源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

3 月 11日， 由中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO），北京希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會(huì)與賽諾菲公司聯(lián)合舉辦的“腫瘤治療藝術(shù)·CSCO賽諾菲胸部腫瘤及血液移植高峰論壇”在上海隆重召開。

下午的肺癌分會(huì)場(chǎng)，國內(nèi)臨床頂尖專家學(xué)者共同探討精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代 NSCLC 治療的熱點(diǎn)問題，為大家?guī)砹艘粓?chǎng)學(xué)術(shù)上的饕餮盛宴！

從左到右：廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授、上海市肺科醫(yī)院周彩存教授、解放軍南京總醫(yī)院宋勇教授

名家視角

新興療法群星閃耀，化療才是權(quán)威典范

在肺癌分會(huì)場(chǎng)的第一環(huán)節(jié)，上海市肺科醫(yī)院周彩存教授發(fā)表了"年度盤點(diǎn)：2016NSCLC 治療重磅研究"的主題演講，通過各大研究進(jìn)展對(duì) NSCLC 治療的 4 大熱點(diǎn)問題進(jìn)行了詳細(xì)闡述。

早期肺癌方面，周教授提到了證實(shí)可切除 IB-IIIA 期 NSCLC 患者輔助治療 5 年 DFS 和 OS 優(yōu)于新輔助治療的 CSLC-0501 研究；并詳細(xì)闡述了胸腔鏡手術(shù)切除腫瘤較立體定向放療（特別是體積較大的腫瘤）可更好提高腫瘤特異性生存率的相關(guān)研究。

而晚期肺癌方面，周教授也對(duì)腦轉(zhuǎn)移、靶向耐藥等臨床難題進(jìn)行了分析，BRAIN 研究結(jié)果表明，TKI 較放療+標(biāo)準(zhǔn)化療可獲得更優(yōu)的 ORR 及 DCR，提高無疾病進(jìn)展期（顱內(nèi) PFS 及 PFS）；但一、二代 TKI 在 NSCLC 患者中獲得顯著療效的同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，其中最常見的耐藥機(jī)制是 EGFR20 外顯子 T790M 突變的出現(xiàn)。

對(duì)此，今年 2 月在線發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的 AURA3 研究可謂橫掃千軍如卷席，奧希替尼以超過順鉑-培美曲塞 2 倍余的生存獲益完美收官。此外，KEYNOTE-024 試驗(yàn)中，PD-1 抗體 pembrolizumab 也較化療延長 PD-L1 高表達(dá)肺癌患者 PFS 4個(gè)月。

如此看來，新興療法在肺癌治療領(lǐng)域可謂形勢(shì)一片大好，但 Nivolumab 卻在隨后開展的 Checkmate026 臨床試驗(yàn)中獲得了陰性結(jié)果：與鉑類標(biāo)準(zhǔn)化療相比，在 PD-L1≥5% 陽性表達(dá)的患者中 Nivolumab 未能延長 PFS，不僅表明肺癌免疫治療必須對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇，也提示我們對(duì)待精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)需要更多理性的冷思考。

因此，解放軍南京總醫(yī)院宋勇教授在本次大會(huì)的精彩演講中，通過化療適用對(duì)象及優(yōu)化之路的重點(diǎn)講解，對(duì)精準(zhǔn)時(shí)代下的化療價(jià)值進(jìn)行了深入思考。

宋教授首先指出，精準(zhǔn)治療正在改變 NSCLC 的治療策略，但也面臨無法讓大多數(shù)人群獲益、標(biāo)本檢測(cè)不理想、藥物不可及和治療費(fèi)用太高等諸多問題，所以即使不斷有相關(guān)研究結(jié)果公布，臨床醫(yī)生仍對(duì)如何利用這些數(shù)據(jù)完善臨床實(shí)踐存有困惑。而傳統(tǒng)的化療的臨床應(yīng)用已經(jīng)非常成熟，不斷的完善優(yōu)化更讓其基石地位無可撼動(dòng)。

正如宋教授所言，靶向治療在中國面臨的最大難題就是無法覆蓋所有人群。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，中國 NSCLC 有 29% 未能發(fā)現(xiàn)明確的突變靶點(diǎn)，化療仍為此類患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。

中國EGFR野生型患者化療為一線的標(biāo)準(zhǔn)治療

那么，有驅(qū)動(dòng)基因突變的患者只要靶向治療就可以了嗎？

第一項(xiàng)化療聯(lián)合 TKI 一線治療 EGFR M+ 患者的 NEJ005 研究發(fā)現(xiàn)，同步方案在 PFS、OS 及緩解率方面更具優(yōu)勢(shì)。以 EGFR 活化突變東亞人群為研究對(duì)象的 JMIT 研究則在不同 EGFR 突變類型的人群中觀察到了 TKI 聯(lián)合化療有 PFS 獲益。

此外，NCCN 指南推薦多西他賽 ± Ramucirumab、培美曲塞、吉西他濱用于靶向治療進(jìn)展后無耐藥基因突變患者的全程治療。

化療是靶向治療進(jìn)展后無耐藥基因突變患者全程治療的主力軍

一般情況下，驅(qū)動(dòng)基因突變型 NSCLS 患者經(jīng)過靶向治療，平均病程可維持到 10 個(gè)月，甚至 1 年多。但出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展后該采取單純化療還是小分子 TKI 聯(lián)合化療呢？

日本的 IMPRESS 研究結(jié)果表明，無論 PFS 還是 OS，這兩組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異，甚至在安全性方面，OS 里面加上 TKI 和化療的聯(lián)合，反倒不如單純的化療。這提示我們，TKI 治療進(jìn)展后應(yīng)該把化療作為再次選擇的標(biāo)準(zhǔn)。

化療是中國EGFR/ALK-TKI治療后快速進(jìn)展患者的標(biāo)準(zhǔn)治療

所以說，無論驅(qū)動(dòng)基因陽性或陰性，化療都是 NSCLC 治療的重要武器。而且除了以上適用對(duì)象，化療還是中國晚期 NSCLC 患者的二、三線標(biāo)準(zhǔn)治療。

化療是晚期NSCLC患者二、三線標(biāo)準(zhǔn)治療

當(dāng)然，精準(zhǔn)時(shí)代的背景下，化療也在聯(lián)合方案和劑量等方面不斷完善優(yōu)化，做了很多有意的新探索，正朝著更好、更強(qiáng)的方向不斷發(fā)展。

在 REVEL 研究和 LUME-lung1 研究中，VEGFR 抗體 ramucirumab 和靶向 VEGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制劑 ninedanib 與多西他賽聯(lián)用時(shí)，相比多西他賽單藥組，均可改善 PFS 和 OS；FLEX 試驗(yàn)中，化療聯(lián)合西妥昔單抗較單純化療為 EGFR 高表達(dá)的肺鱗癌患者增加 2.3 個(gè)月生存獲益。

化療聯(lián)合免疫治療相關(guān)的 KEYNOTE-021 研究同樣顯示化療+免疫治療組的 ORR 和 PFS 均優(yōu)于單用化療組。

此外，日本 Ⅲ 期 WJOG5208L 研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺鱗癌，奈達(dá)鉑+多西他賽方案在總生存和不良反應(yīng)方面均優(yōu)于順鉑+多西他賽方案，中位 OS 突破1年，成為晚期鱗癌一線治療新選擇。

而多西他賽作為晚期 NSCLC 重要的一線化療藥物，長期以來存在這使用劑量的東西方差異（日本和韓國的學(xué)者用 60mg/㎡，而歐美以 75mg/㎡ 為主）。對(duì)此，TFINE 研究證實(shí)晚期肺癌患者多西他賽 60mg/㎡ 較 75mg/㎡ 療效相當(dāng)，但安全性更好，尤其腹瀉發(fā)生率明顯降低，建議為亞洲人群的優(yōu)選劑量。

可見精準(zhǔn)時(shí)代的到來在一部分具有明確治療靶點(diǎn)的患者中實(shí)現(xiàn)了長期生存，但耐藥、異質(zhì)性、檢測(cè)質(zhì)量等問題也層出不窮，這讓臨床醫(yī)生陷入了兩難選擇的境地。

所以本次會(huì)議除了專家演講，還精心設(shè)計(jì)了以"傳統(tǒng)治療手段 VS 新興治療方法--共存 or 取代？"為主題的辯論環(huán)節(jié)，各位辯手精彩睿智的對(duì)話，引得聽會(huì)專家學(xué)者多次拍手稱好，成為會(huì)議的一大亮點(diǎn)。

爭(zhēng)鋒相對(duì)

探討"精準(zhǔn)前行"的正確方向

辯論主持（中）：上海市肺科醫(yī)院周彩存教授，福建省腫瘤醫(yī)院黃誠教授

共存方辯手（左）：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胡潔、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院蔡修宇、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院謝聰穎、河南省腫瘤醫(yī)院王慧娟、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院朱正飛

取代方辯手（右）：浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院趙瓊、湖南省腫瘤醫(yī)院鄔麟、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院任勝祥、解放軍總醫(yī)院劉哲峰

對(duì)于傳統(tǒng)化療和新興療法是共存還是取代這一問題，共存方認(rèn)為肺癌治療全程管理中，化療地位仍然非常重要，多種治療手段可以共存。并指出了新興療法所面臨的 4 大難題：

其一為患者人群不同。研究數(shù)據(jù)顯示，中國 NSCLC 總體人群中 EGFR 突變率為 30.04%，1356 例肺腺癌患者中，驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)未知的比例為 17.3%，而 503 例鱗癌患者的未知比例則高達(dá) 87.0%，所以靶向治療無法覆蓋所有人群。

其二為基因檢測(cè)質(zhì)量參差不齊、標(biāo)本準(zhǔn)確性欠佳。2016 年 LUCAS 研究通過對(duì) 12 個(gè)城市，932 位患者的記錄結(jié)果顯示，EGFR 基因檢測(cè)率為 71.4%，ALK 融合為 44.6%，ROS1 融合為 13.7%，提示真實(shí)世界中基因突變檢測(cè)的結(jié)果不夠理想，而且該研究還存在很大的局限性（調(diào)查僅限三級(jí)醫(yī)院，不能完全反映全國的治療情況）；此外，臨床上的組織標(biāo)本也獲取存在很多問題，如部分患者無組織標(biāo)本或無足夠的組織標(biāo)本進(jìn)行基因分型、腫瘤內(nèi)異質(zhì)性、重復(fù)活檢和動(dòng)態(tài)檢測(cè)困難，腫瘤時(shí)空異質(zhì)性更限制了標(biāo)本的準(zhǔn)確性，即使經(jīng)液體活檢補(bǔ)充檢測(cè)組織學(xué)活檢結(jié)果仍然發(fā)現(xiàn)有部分 EGFR 陽性患者為假陽性。

其三為新型藥物太貴太遙遠(yuǎn)。由于我國幅員遼闊且地區(qū)發(fā)展極不平衡，許多新型藥物都難以在短時(shí)間內(nèi)大范圍應(yīng)用；而且中國新藥獲批時(shí)間長，肺癌新藥審批平均需要 8 年（其他市場(chǎng)一般只要 4 年），使患者的獲益受到限制；再者就是新型藥物大多不具備經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，很多患者都沒有能力承擔(dān)昂貴的治療費(fèi)用。

其四為全程管理的重要性不容忽視。OPTIMAL 研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 突變型患者的化療和 TKI 治療同樣重要，聯(lián)合用藥可使其 OS 得到最大化的結(jié)果。所以在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，我們必須重視和強(qiáng)調(diào)肺癌全程管理的重要意義。

取代方認(rèn)為精準(zhǔn)治療時(shí)代，靶向治療和免疫治療應(yīng)該取代傳統(tǒng)化療。并從靶點(diǎn)人群獲益優(yōu)勢(shì)、相關(guān)檢測(cè)指導(dǎo)診斷并為患者提供精準(zhǔn)指導(dǎo)、不斷研發(fā)新藥惠及患者和基因檢測(cè)不斷優(yōu)化 4 個(gè)方向闡述其觀點(diǎn)。

主持人周彩存教授最后總結(jié)：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)一出現(xiàn)就受到了極大的關(guān)注，醫(yī)生和患者都對(duì)其充滿了希望，但這種希望在目前來說還不實(shí)際也不可及，成熟的化療仍然是大多數(shù)肺癌患者治療中不可或缺的重要手段。

肺腑之言

優(yōu)化全程管理，展現(xiàn)治療藝術(shù)

近 3 個(gè)小時(shí)的專家演講和辯論之后，參會(huì)學(xué)者收獲滿滿，但這些觀點(diǎn)和理論該如何應(yīng)用于臨床實(shí)踐？效果到底怎么樣？

會(huì)議隨即進(jìn)入到精彩病例討論的環(huán)節(jié)，深圳市人民醫(yī)院楊林教授和同濟(jì)大學(xué)附屬上海肺科醫(yī)院蘇春霞教授分別對(duì)早期 NSCLS、難治性 NSCLC 的治療策略進(jìn)行了詳細(xì)的講解。

楊教授先和大家分享了一例左下肺腺癌（T1N1M0）患者的診療經(jīng)過，證實(shí)輔助化療可為早期 NSCLC 患者帶有良好獲益。

該患者為 71 歲男性，2006 年 3 月因"體檢發(fā)現(xiàn)左下肺腫瘤 1 月余"收治入院，術(shù)前臨床診斷為左下肺結(jié)節(jié)，隨后行VATS左下肺切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理顯示（左下）肺乳頭狀腺癌，分化中等，腫瘤大小 2cm*1.5cm*1.5cm，送檢支氣管斷端未見癌組織浸潤，送檢支氣管斷端旁（隆突下、下肺韌帶）淋巴結(jié)未見癌組織轉(zhuǎn)移（0/1、0/1、0/1），送檢（肺門）淋巴結(jié)見癌組織轉(zhuǎn)移（1/12），術(shù)后診斷為左下肺腺癌 T1N1M0 （IIA, 6th版）。

那么下一步該選擇什么治療方案呢？根據(jù) NCCN 指南的相關(guān)推薦，楊教授醫(yī)療團(tuán)隊(duì)采用了術(shù)后輔助化療 4 周期（多西他賽+卡鉑）的治療策略，該患者定期隨訪至 2013 年 5 月，DFS 86個(gè)月。

在最新發(fā)布的中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南中，推薦對(duì)于適宜手術(shù)的 ⅡA、ⅡB 期原發(fā)性 NSCLC，采用解剖性肺切除（肺葉/全肺）+肺門縱膈淋巴結(jié)清掃+含鉑雙藥方案輔助化療（1類證據(jù)）的基本策略。

蘇教授則帶來了難治性 NSCLC 的病例報(bào)告：

患者男性 59 歲，2015 年 7 月因"咳痰、痰血 2 月，加重 2 天"入院治療，診斷為左肺上葉非小細(xì)胞肺癌 cT3N2M0-IIIa 期 ，ECOG=1 分（第八版分期為 cT4N2M0-IIIa 期）。

基于 NCCN 指南 T3N2M0 行誘導(dǎo)化療的推薦和多西他賽/卡鉑（TP方案）用于可切除臨床分期 IB-IIIANSCLC 輔助治療、新輔助治療安全可行的研究數(shù)據(jù)，蘇教授團(tuán)隊(duì)于 2015 年 8 月起為患者行 TP 2 周期化療，獲得 PR 療效，再分期結(jié)果顯示左肺上葉 NSCLC cT2aN0M0-Ib 期 ，ECOG=1 分，隨后患者接受全麻下行左肺上葉切除+肺癌根治術(shù)，術(shù)后診斷為左肺上葉鱗癌 pT1bN0M0-Ia 期。完成左上葉切除術(shù)后，該患者采用了多西他賽+卡鉑新輔助化療+放療的治療策略，定期隨訪至今，DFS＞17 個(gè)月。

病例討論主持：解放軍南京總醫(yī)院宋勇教授、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院馬海濤教授

討論嘉賓：（左一至三）301醫(yī)院腫瘤內(nèi)科劉哲峰教授、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院胡堅(jiān)教授、福建協(xié)和醫(yī)院胸外科陳椿教授、（右一至三）中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院巫國勇教授、廣東省人民醫(yī)院鐘文昭教授、遼寧省腫瘤醫(yī)院馬銳教授

最后，討論嘉賓們也對(duì)以上病例的治療策略提出了自己的看法與見解，并一致認(rèn)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是必須努力實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，但不論現(xiàn)在還是將來，傳統(tǒng)的化療都是 NSCLC 治療的基石。

SACN.ONC.17.02.0483t有效期至2018年9月

（本文為醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載需經(jīng)授權(quán)并標(biāo)明作者和來源。）