目前國(guó)內(nèi)晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療(初治)已批準(zhǔn)兩種抗血管生成藥物，一種是貝伐單抗(商品名:Avastin)，另一種是國(guó)產(chǎn)重組人內(nèi)皮抑素(商品名:endostatin)。

貝伐單抗在臨床上應(yīng)用廣泛，但恩多很少使用。甚至有人認(rèn)為恩多沒有效果。但在最新的國(guó)家醫(yī)保藥品目錄中，恩多仍然是一種非小細(xì)胞肺癌治療藥物。恩多會(huì)是好藥嗎？今天我們將討論恩多和貝伐單抗。

Endu的前世

腫瘤血管生成理論之父猶大·福克曼是最早發(fā)現(xiàn)血管抑素和內(nèi)皮抑素的人。

1991年，他發(fā)現(xiàn)了這兩種蛋白質(zhì)，并開始通過他創(chuàng)辦的EntreMed公司開發(fā)它們。在臨床研究階段，內(nèi)皮抑素暴露出制備困難、藥物穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)，單獨(dú)使用內(nèi)皮抑素療效不明顯，通常不能顯著降低腫瘤。當(dāng)然，這也是大多數(shù)抗血管生成藥物的特點(diǎn)，單一藥物只能抑制腫瘤生長(zhǎng)而不能顯著降低腫瘤。由于療效不明確，內(nèi)皮抑素最終未能通過二期臨床研究，于2004年停止研發(fā)。

1999年，羅回國(guó)，開始研發(fā)基于內(nèi)皮抑素的新藥。他以首席科學(xué)家的身份在煙臺(tái)創(chuàng)辦了邁德金生物工程有限公司。羅知道內(nèi)皮抑素不穩(wěn)定，通過添加9個(gè)氨基酸對(duì)內(nèi)皮抑素進(jìn)行了修飾，使其更容易制備，相對(duì)更穩(wěn)定。這是遠(yuǎn)藤。2001年，內(nèi)皮抑素的改良版恩多進(jìn)入臨床研究。

2004年，在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的三期臨床研究表明，恩多聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱+順鉑(NP化療)治療新治療或復(fù)發(fā)的晚期非小細(xì)胞肺癌顯著提高了客觀緩解率(35.4% vs 19.5%)和中位疾病進(jìn)展時(shí)間(6.3個(gè)月VS. 3.6)

基于這一研究結(jié)果，恩多于2006年獲準(zhǔn)在中國(guó)上市，其適應(yīng)癥為晚期非小細(xì)胞肺癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)。

然而，與貝伐單抗相比，10多年來一直不溫不火。兩者有什么區(qū)別？

它們都是抗血管生成的，但恩多與貝瓦非常不同

由制藥巨頭羅氏公司開發(fā)的貝伐單抗是世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)的抗血管生成藥物。貝伐單抗在藥理學(xué)、給藥和不良反應(yīng)方面與恩多不同。

藥理學(xué)差異

貝伐單抗的藥理學(xué)非常清楚。是VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)的抗體，可以中和VEGF，這個(gè)VEGF可以促進(jìn)血管生成。貝伐單抗殺死血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，自然抑制血管生成。

內(nèi)分泌復(fù)雜。這叫做內(nèi)皮抑素，但如何抑制還不清楚。內(nèi)分泌似乎對(duì)許多血管生成相關(guān)因子有影響。直到內(nèi)分泌上市近十年后，才明確內(nèi)分泌應(yīng)該主要通過下調(diào)VEGF和VEGFR來抑制血管生成。

用藥方法的差異

貝伐單抗使用相對(duì)方便。貝伐單抗靜脈輸注給藥，第一次靜脈輸注持續(xù)90分鐘。如果第一次輸液的耐受性好，第二次輸液的時(shí)間可以縮短到60分鐘。如果患者對(duì)60分鐘輸注有良好的耐受性，所有后續(xù)輸注可在30分鐘內(nèi)完成。通常，貝伐單抗每3周靜脈輸注一次。

使用ENDU比較麻煩，ENDU也是靜脈輸液給藥。但由于不穩(wěn)定，半衰期短，ENDU的輸注時(shí)間特別長(zhǎng)，ENDU一般有兩種輸注方式:

標(biāo)準(zhǔn)靜脈輸液方法:每療程連續(xù)輸液14天，每次輸液3-4小時(shí)，然后停藥休息7天，再繼續(xù)下一個(gè)周期。

另一種輸液方式:安裝微型靜脈輸液泵，給患者24小時(shí)連續(xù)輸注恩度5天，每21天為一個(gè)治療周期。

建議進(jìn)行2-4個(gè)周期的耐力治療。如果患者耐受，可以適當(dāng)延長(zhǎng)。但是因?yàn)槟土Φ氖褂锰闊?，患者基本都要住院。能?jiān)持耐力維持治療的患者數(shù)量應(yīng)少于貝伐單抗維持治療的患者數(shù)量，這可能是影響耐力長(zhǎng)期療效的關(guān)鍵點(diǎn)之一。

不良反應(yīng)差異

雖然貝伐單抗在抗血管生成藥物中不良反應(yīng)相對(duì)較輕，畢竟不是口服藥物，靶點(diǎn)單一，但抗血管生成藥物常見的不良反應(yīng)，如高血壓、蛋白尿、血栓形成、出血、消化道穿孔、傷口難以愈合等，都有貝伐單抗。

恩多是一種不同的抗血管生成藥物，其不良反應(yīng)少?；旧虾苌俪霈F(xiàn)高血壓、蛋白尿、血栓形成、消化道穿孔、傷口難以愈合等情況。即使在鱗狀細(xì)胞癌患者中，也不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此恩多是一種鱗狀細(xì)胞癌患者可以使用的抗血管生成藥物。

當(dāng)然，恩多也有不良反應(yīng)，主要是心臟不良反應(yīng)。用藥初期，少數(shù)患者可能出現(xiàn)輕度乏力、胸悶、心悸等癥狀。大部分不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后可以改善，不影響繼續(xù)用藥。極少數(shù)病例因上述癥狀持續(xù)存在而停藥。

共有30例(6.38%)患者出現(xiàn)心臟不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為用藥后2 ~ 7天內(nèi)心肌缺血。心臟不良反應(yīng)均為ⅰ、ⅱ級(jí)或輕、中度不良反應(yīng)，不危及患者生命。其中6.4%的患者有明顯的癥狀，但都是可逆的，大部分不影響內(nèi)分泌的繼續(xù)使用，無需對(duì)癥處理即可緩解。只有2.1%的患者因心臟反應(yīng)而停止治療。

常見的心臟不良反應(yīng)癥狀包括竇性心動(dòng)過速、輕度ST-T改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性早搏、偶見室性早搏等。，這在有冠心病和高血壓病史的患者中很常見。

為了保證患者，建議臨床應(yīng)用時(shí)定期檢測(cè)心電圖，心臟不良反應(yīng)患者應(yīng)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)，有嚴(yán)重心臟病史的應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。

除心臟不良反應(yīng)外，少數(shù)患者還出現(xiàn)腹瀉、肝功能異常、皮疹、發(fā)熱、乏力等癥狀，多為輕度可逆。

好好治病可以嗎？

恩多上市以來，療效一直存在爭(zhēng)議，因?yàn)榕c恩多相關(guān)的臨床研究質(zhì)量普遍不高。

2012年，榮碧雪等人的薈萃分析納入了1953例非小細(xì)胞肺癌患者，比較了恩多聯(lián)合含鉑雙藥化療與單用含鉑雙藥化療的療效。該研究包括化療方案，包括長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇、多西他賽聯(lián)合順鉑或卡鉑。結(jié)果表明，恩多聯(lián)合含鉑雙藥化療分別使客觀緩解率和疾病控制率提高了14.7%和14.7%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間、1年生存率和患者生活質(zhì)量也有所改善，不良反應(yīng)沒有增加。

但恩多聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱+順鉑仍是本次薈萃分析納入最多的方案，因此其他化療方案聯(lián)合恩多的可靠性仍不足。

另一方面，2020年長(zhǎng)春瑞濱+順鉑作為非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案已經(jīng)略有過時(shí)。目前非鱗狀細(xì)胞癌一線化療多為培美曲塞+鉑類，鱗狀細(xì)胞癌多為吉西他濱或紫杉醇+鉑類。

2012年后，恩多聯(lián)合上述現(xiàn)代化療方案的研究結(jié)果表明，加入恩多可以顯著提高客觀緩解率，而中位無進(jìn)展生存率和1年生存率有上升趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但要注意的是，這些研究規(guī)模較小，多為回顧性或觀察性研究，隨訪時(shí)間不夠，這些研究結(jié)果的可靠性不足。

ondu和貝伐單抗的療效有區(qū)別嗎？這方面的面對(duì)面研究很少，質(zhì)量也不高。一項(xiàng)是馬等人的回顧性研究，其中包括128名晚期肺腺癌患者接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療。比較恩多加化療、貝伐單抗加化療和單純化療的近期療效和安全性。結(jié)果表明，恩多加化療和貝伐單抗加化療的客觀緩解率和疾病控制率分別為31.8%、59.1%和36.1%、80.1%。0.05)。三組間不良反應(yīng)無顯著差異。

程頤等人比較了endo和bevacizumab聯(lián)合培美曲塞和順鉑治療EGFR或ALK陽性患者的惡性胸腔積液(胸腔積液)的療效和安全性。結(jié)果表明，內(nèi)化療的客觀緩解率為50%，貝伐單抗+化療的客觀緩解率為56.3%。兩組的客觀緩解率和不良反應(yīng)無顯著差異。

綜上所述，恩多聯(lián)合化療的短期療效，例如客觀緩解率高于單純化療，與貝伐單抗相似，但短期療效能否轉(zhuǎn)化為無進(jìn)展生存期和總體生存期的益處尚不確定。

遠(yuǎn)藤，我該用嗎？

一般來說:

在非鱗狀細(xì)胞癌患者中，貝伐單抗的生存益處是明確的，證據(jù)也是充分的。因此，除非有禁忌癥，貝伐單抗不能使用，沒有必要考慮使用endu。

鱗狀細(xì)胞癌患者不應(yīng)接受貝伐單抗治療。如果一二線治療不能接受免疫治療，可以考慮恩度聯(lián)合化療，且無明顯出血傾向。恩度聯(lián)合化療結(jié)束后，可以在患者耐受的前提下延長(zhǎng)恩度的使用，可能更有利于延長(zhǎng)生存期。

最后附上《中國(guó)非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療專家共識(shí)(2019版)》的治療建議，其中證據(jù)水平最高、最可靠的是1A，最低的是3級(jí)。

推薦一線治療

1.貝伐單抗聯(lián)合含鉑雙藥方案被推薦為具有負(fù)驅(qū)動(dòng)基因突變和PS 0-1評(píng)分的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療選擇[1A]。

2.埃羅替尼聯(lián)合貝伐單抗可作為EGFR敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者(包括無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者)的一線藥物[2A]。

3.對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變陰性、PS 0-1評(píng)分的晚期非小細(xì)胞肺癌患者(包括鱗狀非小細(xì)胞肺癌和非鱗狀非小細(xì)胞肺癌)，重組人內(nèi)皮抑素聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑可作為2-4個(gè)周期的一線治療[2B]，在可耐受的條件下可適當(dāng)延長(zhǎng)重組人內(nèi)皮抑素的使用時(shí)間[類別3]。

4.對(duì)于具有負(fù)驅(qū)動(dòng)基因突變和PS 0-1評(píng)分的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，貝伐單抗聯(lián)合含鉑雙藥可在一線治療后實(shí)現(xiàn)緩解或疾病穩(wěn)定，因此建議使用貝伐單抗單藥維持治療，直至患者出現(xiàn)不耐受或疾病進(jìn)展[1A]。如果患者使用貝伐單抗+鉑+培美曲塞方案作為第一線，他們可以選擇貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療，直到患者出現(xiàn)不耐受或疾病進(jìn)展[2A]。

二線治療建議

對(duì)于化療失敗且未接受貝伐單抗治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，可選擇貝伐單抗聯(lián)合多西紫杉醇進(jìn)行二線及以上治療[2A]。

三線及以上治療建議

對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變陰性、EGFR突變陽性的復(fù)發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌(包括鱗狀細(xì)胞癌和非鱗狀細(xì)胞癌)患者，建議使用厄洛替尼作為三線或以上治療。

對(duì)于EGFR基因突變或ALK突變陽性的患者，應(yīng)在接受相應(yīng)的靶向藥物治療后使用安羅替尼，并且在接受至少兩次全身化療后，出現(xiàn)或復(fù)發(fā)[1A]。

特定人群的治療建議

1.對(duì)于晚期老年非小細(xì)胞肺癌患者，一線治療可選擇貝伐單抗[2A]。

2.對(duì)于晚期老年非小細(xì)胞肺癌患者(年齡>:70歲)，三線治療可選擇安羅替尼[2A]。

3.貝伐單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者有效且安全，可作為一線選擇[1A]。

4.伴有惡性胸腔積液的晚期非小細(xì)胞肺癌患者可在全身治療的基礎(chǔ)上局部應(yīng)用貝伐單抗或重組人內(nèi)皮抑素進(jìn)行治療[2B]。

另外，在使用抗血管生成藥物時(shí)，一定要注意出血、胃腸穿孔、瘺管、高血壓、蛋白尿等影響傷口愈合的不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn):

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3.恩多(重組人內(nèi)皮抑素注射液)使用說明

4.貝伐單抗使用說明

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10.《中國(guó)非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療專家共識(shí)》，2019年版