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由東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心劉志紅院士組織編寫的《中國狼瘡性腎炎診斷和治療指南》在《中華醫(yī)學雜志》發(fā)表，以下是指南全文，供大家學習參考。

概述

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是我國最常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，人群發(fā)病率為30.13~70.41/10萬人。腎臟是SLE最常累及的器官，40~60%的SLE患者起病初即有狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）。在我國，近半數(shù)SLE并發(fā)LN，高于白種人，是我國最常見的繼發(fā)性免疫性腎小球疾病。

LN主要由循環(huán)或原位免疫復合物沉積引起腎臟損傷所致，少部分SLE通過非免疫復合物途徑（如狼瘡間質(zhì)性腎炎），或腎血管病變損傷腎臟。遺傳因素在SLE和LN的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，并影響治療反應和遠期預后。同時，我國LN的發(fā)生存在地域差異，LN在SLE腎臟損傷中的比例隨著緯度的降低而增加，表明環(huán)境因素在LN的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

我國LN的10年腎存活率81~98%，是終末期腎臟?。‥SRD）的常見病因之一,也是導致SLE患者死亡的重要原因。近十多年來，我國LN治療方案的選擇更加個體化，新型免疫抑制方案，尤其多靶點療法的推廣應用，顯著提高了LN治療緩解率。

近年來，多個國際組織，包括改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）、美國風濕病學會（ACR）、歐洲抗風濕病聯(lián)盟/歐洲腎臟病學會-透析移植學會（EULAR/ERA-EDTA）、拉丁美洲狼瘡研究小組/泛美風濕病聯(lián)盟（GLADEL/PANLAR）及亞洲LN協(xié)作組等陸續(xù)推出了SLE及LN的治療指南。這些指南引用的證據(jù)基本都來自歐美國家在白人和黑人的臨床研究，而中國漢族及亞洲國家SLE和LN的基因背景、流行病學、臨床特征及對免疫抑制治療的反應性與西方國家間存在差異，因此，需要制定我國LN診治指南。

近二十年來，我國風濕病學領域推出了SLE診斷及治療指南，他克莫司在狼瘡性腎炎應用的中國專家共識。在腎臟病學領域，完成了大量LN臨床研究和前瞻性隨機對照臨床試驗以及大樣本隊列研究，為制定我國LN治療指南提供了有力的證據(jù)。為促進我國LN臨床診斷和治療規(guī)范化，更符合我國的臨床實踐，在借鑒現(xiàn)有國內(nèi)外SLE及LN指南基礎上制定了本指南。

狼瘡性腎炎的腎活檢

推薦意見

SLE患者應早期識別腎臟是否受累，有LN的臨床表現(xiàn)且既往未行腎活檢者，均推薦行腎活檢病理檢查（除非有腎活檢絕對禁忌）。

高危腎臟損傷發(fā)生的SLE患者（男性，青少年及血清學指標活動）應嚴密監(jiān)測（至少3個月1次），以盡早發(fā)現(xiàn)腎臟損傷。SLE患者出現(xiàn)以下臨床和實驗室檢查異常時，即可診斷為LN，包括：

1. 蛋白尿持續(xù)＞0.5g/24h，或隨機尿檢查尿蛋白3+，或尿蛋白/肌酐比值＞500mg/g（50mg/mmol）。

2. 細胞管型包括紅細胞管型、血紅蛋白管型、顆粒管型、管狀管型或混合管型；或3)活動性尿沉渣（除外尿路感染，尿WBC>5個/HPF，尿RBC>5個/HPF），或紅細胞管型，或白細胞管型。

腎活檢病理顯示為免疫復合物介導的腎小球腎炎則進一步確定LN的診斷。

LN的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者僅有少量蛋白尿和/或血尿，重者出現(xiàn)腎病綜合征，或快速進展性腎小球腎炎。腎臟病理改變更加多樣化，病變輕者可為腎小球病變輕微，重者可表現(xiàn)為彌漫增生性腎炎，甚至新月體性腎炎。LN的臨床表現(xiàn)與腎組織病理類型間缺乏緊密的聯(lián)系，因此LN患者均推薦行腎活檢病理檢查。腎活檢病理改變是LN免疫抑制治療方案選擇的基礎。

及早識別SLE患者的腎臟損傷和腎活檢病理檢查是保證患者預后良好的關鍵。

狼瘡性腎炎的病理類型

1、病理分型標準

推薦意見

LN病理類型推薦2003年國際腎臟病學會/腎臟病理學會（ISN/RPS）的分型標準（表1）

并采納2018年RPS工作組對LN病理類型和NIH腎組織活動性（AI）和慢性指數(shù)（CI）評分標準提出的修訂意見。

建議增加狼瘡足細胞病和狼瘡血栓性微血管?。═MA）兩個特殊病理類型。

對Ⅳ型LN不再區(qū)分Ⅳ-G和Ⅳ-S兩個亞型，但需注意球性和節(jié)段性腎小球病變的數(shù)量和比例，對所有LN進行腎組織AI和CI評分（評分標準見表2）。

2、特殊類型LN

1. 狼瘡性足細胞病

狼瘡足細胞?。╨upus podocytopathy），或足細胞病型LN是SLE通過非免疫復合物沉積途徑介導、以足細胞廣泛損傷為特征的一類SLE相關的腎小球疾病，以往多歸入Ⅱ型LN。該型患者臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，組織學特征為足細胞廣泛足突融合，系膜區(qū)無或僅少量免疫沉積物，無內(nèi)皮下或上皮側(cè)電子致密物沉積。我國制定的狼瘡足細胞病診斷標準見表3。

2. 狼瘡血栓性微血管病

SLE的腎臟損傷可直接由血栓性微血管病所致，稱為狼瘡血栓性微血管?。╨upus associated renal thrombotic microangiopathy, 狼瘡TMA）。絕大多數(shù)狼瘡TMA與免疫復合物性LN并存（如Ⅳ型和Ⅳ+Ⅴ型LN），少部分SLE腎活檢可僅表現(xiàn)為腎臟TMA而無免疫復合物性LN。

狼瘡TMA可累及腎間質(zhì)小動脈（入球動脈、小葉間動脈）和腎小球。血管TMA急性病變表現(xiàn)為腎間質(zhì)小動脈內(nèi)皮細胞增生、內(nèi)膜粘液樣水腫、血栓形成、管腔狹窄或閉鎖，可有血管壁壞死，免疫熒光示血管壁無免疫沉積物。腎小球TMA表現(xiàn)為血管袢內(nèi)皮細胞增生腫脹、微血栓形成，袢內(nèi)可見破碎紅細胞；電鏡檢查見內(nèi)皮下疏松，增寬，內(nèi)見無定形物質(zhì)，內(nèi)皮下無電子致密物。在TMA慢性期，間質(zhì)小動脈出現(xiàn)內(nèi)膜纖維性增生，內(nèi)皮呈“蔥皮樣”改變，管腔狹窄或閉鎖；腎小球呈球性或節(jié)段硬化，毛細血管袢基膜增厚，呈“雙軌”征。腎小球TMA與LN并存時容易漏診，需要光鏡結(jié)合電鏡檢查加以鑒別。

TMA與LN并存時，腎功能損傷重，半數(shù)以上需要腎臟替代治療，遠期預后差，需聯(lián)合血漿置換等特殊治療才能改善腎功能，提高遠期人腎存活率。借助外周血涂片檢測紅細胞碎片，或腎活檢病理檢查可以明確TMA的診斷。

狼瘡性腎炎的治療

1、治療原則

推薦意見

LN的治療需要從誘導到維持連續(xù)的長期治療。

誘導治療獲得完全緩解后的維持治療時間應至少3年。

治療過程中需要定期隨訪，以調(diào)整藥物劑量或治療方案、評估療效和防治合并癥。

提高人和腎臟長期存活率，改善生活質(zhì)量是治療LN的最終目標。

誘導治療的目的是盡快控制腎臟的急性炎性損傷，力求達到完全緩解(complete remission)。治療獲得完全緩解及早期獲得治療反應的LN患者，遠期腎臟預后良好。誘導治療3個月內(nèi)如果腎臟損傷加重（蛋白尿增多，血清肌酐升高）需及時更換治療方案。治療6個月獲得部分緩解時可繼續(xù)原方案維持直至完全緩解。治療12個月仍未獲得完全緩解的LN，應通過重復腎活檢病理檢查調(diào)整治療方案。

在制定LN治療方案時，需重視LN患者全身臟器和組織損傷的評估（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、胃腸道、肺、血液和甲狀腺等）。重型LN活動期常合并其他器官損傷，嚴重者可能危及生命，如狼瘡腦病、狼瘡性心肌炎、狼瘡性腸炎和狼瘡危象等，在治療上需要優(yōu)先處理 。

狼瘡患者的aPL與血栓和產(chǎn)科并發(fā)癥相關，增加損害發(fā)生的風險。每個LN患者應檢測血清aPL及評估aPL致血栓的風險。高危aPL類型指LA陽性伴中-高滴度ACL-IgG或抗β2-GPI-IgG/IgM(滴度>40GPL/MPL)。中危指LA陰性，中-高滴度ACL-IgG或抗β2-GPI-IgG/IgM(滴度>40GPL/MPL)。薈萃分析表明SLE伴高危aPL類型，尤其合并其他動脈粥樣硬化或血栓的風險因素者，在權(quán)衡出血風險后，應使用小劑量阿司匹林預防血栓。在血栓發(fā)生的高危期（如妊娠或術后），aPL陽性的LN也可使用其它抗凝藥物，如低分子肝素。除了aPL外，部分LN患者血清抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCA）陽性，與腎小球袢壞死和新月體形成有關。臨床表現(xiàn)有明顯血尿（尤其肉眼血尿）、腎功能急進性減退、腎活檢顯示腎小球新月體的LN，可采用ELISA法檢測血清ANCA（靶抗原主要為MPO、BPI）。

LN的復發(fā)率高（33%~40%），復發(fā)是導致器官損害加重和預后不良的重要因素，因此LN需要有效的維持治療。維持治療需要多長時間尚無確切定論，絕大多數(shù)維持期治療的臨床研究時間為3年。中國LN隊列研究發(fā)現(xiàn)，維持治療時間小于3年是血清肌酐（SCr）倍增、ESRD或死亡的獨立危險因素。因此LN治療獲得完全緩解后，維持治療時間建議至少3年。如果僅獲得部分緩解或復發(fā)的LN，需要更長時間的維持治療。

LN治療相關合并癥（感染、股骨頭壞死、糖尿病、骨髓抑制、卵巢功能衰竭等）的發(fā)生率超過50%，是造成SLE患者致殘、致死、生活質(zhì)量下降的主要原因。LN的治療方案應個體化，并定期隨訪，及早發(fā)現(xiàn)和處理合并癥。

2、治療反應的評估

推薦意見

LN治療期間需要定期隨訪，評估腎臟及SLE的治療反應和復發(fā)。

在評估腎臟治療反應時，尿蛋白指標比血尿更重要。臨床研究普遍采用的療效評估標準如下：

◎ 完全緩解（complete remission, CR）指尿蛋白正常（尿蛋白定量＜0.5g/24hr或尿蛋白肌酐比值PCR<500mg/g或<50mg/mmol），無活動性尿沉渣，血清白蛋白≥35g/L，SCr正?；蛏卟怀^基礎值的10%。

◎ 部分緩解（partial remission, PR）指尿蛋白下降較基線值下降超過50%且尿蛋白定量<3.0g/24h，血清白蛋白>30g/L，SCr升高不超過基礎值的10%。

◎ 治療無反應（no response, NR）是指治療未達CR或PR。

治療后尿蛋白快速下降（6個月時≤1 g/24h，或12個月時≤0.8 g/24h)是遠期腎臟預后良好的標志。除24小時尿蛋白定量外，時間-平均尿蛋白水平更能預測遠期腎臟預后。

LN的治療反應還應評估SLE的疾病活動性，后者可采用SLE-DAI（SLE疾病活動性評分）和英國狼瘡評估組（BILAG）評分等。SLE要達到完全緩解的標準，即臨床無疾病活動且停用激素及免疫抑制劑幾乎難以做到。替代的目標是達到低疾病活動性（low disease activity，LDA），即在使用抗瘧藥的情況下SLE-DAI≤3分，或使用潑尼松劑量≤7.5 mg及可耐受的免疫抑制劑的情況下SLE-DAI≤4分和醫(yī)師總評分（physician global assessment, PGA）≤1分。

復發(fā)是指疾病活動性指數(shù)增加并需要調(diào)整藥物的劑量或種類的一種狀態(tài)。LN腎臟復發(fā)（renal relapse）的定義和分類采用KDIGO指南標準。發(fā)病年齡輕、未使用抗瘧藥、持續(xù)狼瘡活動和血清學活動（ds-DNA陽性、低補體血癥和抗C1q抗體陽性）、腎組織AI評分高、單用激素維持、停藥過早、患者依從性差等是LN復發(fā)的高危因素。對復發(fā)高危患者應加強隨訪，根據(jù)臨床癥狀和免疫學指標變化決定是否需要調(diào)整治療，但不推薦僅根據(jù)血清學指標活動而給予升級治療。

3基礎治療

推薦意見

除非存在禁忌證，糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）和硫酸羥氯喹（HCQ）應作為治療LN的基礎用藥。

激素

激素的劑量及用法取決于腎臟損傷的類型、活動性、嚴重程度及其它器官損傷的范圍和程度?；顒釉錾訪N（Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型）及伴有TMA的LN，先給予大劑量甲基強的松龍（MP)靜脈沖擊治療（MP 500mg/d或750mg/d iv 連續(xù)3d），后續(xù)口服潑尼松（或甲潑尼龍）0.5-0.6mg/kg/d。病變特別嚴重的患者（如新月體比例超過50%）MP靜脈沖擊治療可重復一個療程。其它類型LN可口服潑尼松，劑量為0.5~1mg/kg·d，4~6周后逐步減量。長期維持激素最好能減量至7.5mg/d以內(nèi)，如果條件允許則停用。

目前關于激素的劑量和療程尚缺乏強力臨床試驗的證據(jù)，應根據(jù)病理類型、激素治療反應性及是否存在合并癥進行選擇。

HCQ

HCQ具有免疫調(diào)節(jié)和抑制腎臟損傷進展的作用，能預防SLE患者腎損害的發(fā)生，預防LN復發(fā)，延緩腎臟損害的進展并減少ESRD的發(fā)生。HCQ能抑制aPL對內(nèi)皮細胞的損傷，預防SLE患者血栓、減少產(chǎn)科并發(fā)癥及降低心血管病的發(fā)生。aPL陽性的LN，或合并抗磷脂抗體綜合征（APS）的患者，如無禁忌，應常規(guī)使用HCQ。HCQ的最大治療劑量不超過5mg/kg·d，緩解期可以減量為0.2g/d。HCQ的安全性較高，不良反應主要為色素沉著、頭痛、胃腸道癥狀。嚴重不良反應如心肌毒性和視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率非常低，但在HCQ治療過程中仍應定期篩查視網(wǎng)膜病變。HCQ治療前及治療5年應檢查視網(wǎng)膜病變，此后每年檢查眼底一次。年齡>60歲、HCQ劑量>6.5mg/kg·d、療程超過5年、有肝腎基礎疾病、視網(wǎng)膜疾病及肥胖為視網(wǎng)膜病變發(fā)生的高危患者，應每年檢查眼底。一旦發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變，應停用HCQ。

4、免疫抑制方案的選擇

推薦意見

腎臟病理類型及病變活動性是選擇LN治療方案的基礎，不同病理類型LN優(yōu)先選擇的誘導和維持治療方案見表4。

治療方案和藥物劑量還應根據(jù)患者的年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、肝功能、感染風險、腎臟損傷指標（如尿蛋白定量、尿沉渣和SCr水平）、腎外臟器損傷、生育意愿、合并癥和既往免疫抑制劑的治療反應等情況進行個體化選擇。

LN的誘導和維持治療是連續(xù)、序貫的治療過程，兩個階段的治療方案可以一致，也可以不同。

5、II型LN的治療

推薦意見

對無蛋白尿的Ⅱ型LN，激素劑量和其它免疫抑制藥物的使用根據(jù)其他器官損傷和狼瘡活動性而定。

對無蛋白尿的Ⅱ型LN，激素劑量和其它免疫抑制藥物的使用根據(jù)其他器官損傷和狼瘡活動性而定。

蛋白尿>0.5g/24h，但<3.0g/24h的Ⅱ型LN，采用口服激素·d)，或激素聯(lián)合免疫抑制劑誘導，緩解后激素聯(lián)合免疫抑制劑（AZA、MMF)維持。

有關Ⅱ型LN治療的臨床研究較少。一項1810例LN的遠期預后研究發(fā)現(xiàn)Ⅱ型LN的遠期腎臟預后并不樂觀，首次腎活檢為Ⅱ型LN的10年腎臟存活率甚至低于V型，預后差的原因可能與復發(fā)后病理轉(zhuǎn)型有關。Ⅱ型LN采用激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，90%患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰。但隨訪4年，約30%腎臟復發(fā)，其中80%復發(fā)后發(fā)生病理轉(zhuǎn)型為Ⅴ型、Ⅳ型或Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型LN。因此，Ⅱ型LN應加強維持期治療，建議采用激素聯(lián)合AZA或MMF預防復發(fā)。復發(fā)的患者應接受重復腎活檢，明確是否發(fā)生病理轉(zhuǎn)型。

Ⅱ型LN如果蛋白尿>3.0g/24h，按狼瘡足細胞病治療。

6、狼瘡足細胞病的治療

推薦意見

腎小球病理改變輕微或系膜增生的狼瘡足細胞病推薦激素單藥誘導，或激素聯(lián)合免疫抑制劑誘導緩解；激素單藥誘導未獲緩解，或腎小球病變?yōu)镕SGS者，應聯(lián)合其它免疫抑制劑治療。

狼瘡足細胞病獲得緩解后推薦采用激素聯(lián)合免疫抑制劑維持。反復復發(fā)者建議聯(lián)合CD20單克隆抗體治療。

個案報道或小樣本研究顯示狼瘡足細胞病對激素治療敏感。我國一項53例狼瘡足細胞病的研究顯示激素單藥或激素聯(lián)合免疫抑制劑誘導治療的完全緩解率均可達80%。腎小球病變輕微或系膜增生的狼瘡足細胞病，激素單藥與激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的緩解率相似，但腎小球病變?yōu)镕SGS的患者，激素單藥治療的完全緩解率低（僅為16.7%），激素聯(lián)合免疫抑制劑治療可提高緩解率。

狼瘡足細胞病的腎臟復發(fā)率高，激素單藥維持治療的復發(fā)率高達90%。即使采用激素聯(lián)合免疫抑制劑維持治療，復發(fā)率仍較高。對反復復發(fā)的狼瘡足細胞病，個案報道抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗，RTX）能預防復發(fā)。狼瘡足細胞病反復復發(fā)后可發(fā)生腎臟病理轉(zhuǎn)型，建議對復發(fā)的患者進行重復腎活檢明確是否發(fā)生病理轉(zhuǎn)型。

7、增生性LN（Ⅲ型、Ⅳ型）和

增生性LN伴Ⅴ型（Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型）的治療

推薦意見

Ⅲ型和Ⅳ型LN，推薦IV-CYC、MMF，或多靶點方案作為初始誘導治療。MMF和IV-CYC方案誘導緩解后優(yōu)先選擇MMF維持，多靶點誘導緩解后繼續(xù)多靶點維持治療。

Ⅲ+Ⅴ型和Ⅳ+Ⅴ型LN，優(yōu)先選擇多靶點方案誘導和維持。

增生性LN和增生性LN伴Ⅴ型LN的治療方案選擇和流程見圖1。

MMF誘導和維持方案

推薦意見

Ⅲ型和Ⅳ型LN，尤其伴有新月體，或有生育需求的LN，首選MMF誘導，緩解后繼續(xù)MMF維持。MMF總療程超過2年后可切換為AZA維持。

國內(nèi)外臨床研究證明MMF方案誘導治療Ⅲ型和Ⅳ型LN的療效不劣于或甚至優(yōu)于IV-CYC方案。MMF方案維持治療的療效優(yōu)于AZA。多個LN治療指南（KDIGO、ACR、EULAR/ERA-EDTA、亞洲）推薦MMF作為Ⅲ和Ⅳ型LN的一線誘導和維持治療方案。

1MMF誘導治療

我國兩項對照研究均發(fā)現(xiàn)MMF誘導治療Ⅳ型LN療效優(yōu)于IV-CYC。一項研究顯示MMF治療6個月的緩解率高于IV-CYC，重復腎活檢顯示MMF逆轉(zhuǎn)腎小球袢壞死和新月體的比例高于IV-CYC。但MMF治療Ⅳ+Ⅴ型LN，6月完全緩解率僅為20%~27.8%，延長治療時間緩解率也無明顯提高。MMF治療Ⅳ+Ⅴ型LN的10年復合腎臟終點事件（包括終末期腎病，SCr倍增或eGFR下降超過基線50%）的發(fā)生率也顯著高于其它類型LN。因此，不建議MMF方案作為Ⅳ+Ⅴ型LN的首選治療方案。

MMF治療LN的國際多中心RCT（ALMS試驗），發(fā)現(xiàn)MMF與IV-CYC治療6個月的治療反應率相當（分別為56%和53%），但MMF治療組卵巢衰竭、脫發(fā)和白細胞減少的風險低于IV-CYC。因此，對有生育要求的患者，應優(yōu)先選擇MMF方案。

MMF治療嚴重Ⅳ型LN的臨床研究較少，大部分LN臨床試驗不納入SCr>3mg/dl的患者。ALMS試驗中，對基線eGFR<30ml/min的32例嚴重LN的亞組分析，以及另2項MMF治療嚴重LN的對照研究，發(fā)現(xiàn)MMF與IV-CYC治療反應無明顯差異。我國一項MMF治療52例新月體型LN的臨床對照研究，發(fā)現(xiàn)MMF組12個月完全緩解率顯著高于IV-CYC（53.8% vs 26.1%，P=0.047）。另一項研究顯示MMF治療20例Ⅳ型伴非炎癥壞死性血管病變LN，治療6個月的完全緩解顯著高于IV-CYC。以上研究的樣本量均較小，但支持MMF用于治療伴腎功能減退或新月體的LN。MMF治療對嚴重LN遠期腎臟預后的影響缺乏足夠的研究。

2MMF維持治療

ALMS試驗維持期研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪2.3年期間，MMF誘導-MMF維持組的主要療效指標，即到達治療失?。ㄋ劳觥RSD、持續(xù)SCr倍增，腎臟復發(fā)），或因LN加重或惡化而需要補救治療(激素，血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白，或方案中未列入新的方案）的事件均優(yōu)于AZA組。薈萃分析表明，MMF預防LN復發(fā)的療效優(yōu)于AZA。

增生性LN治療的歐洲多中心研究，采用歐洲IV-CYC方案誘導后MMF或AZA維持治療，兩組腎臟和腎外復發(fā)、腎功能惡化及感染發(fā)生比例均無差異；隨訪10年，腎臟存活率和死亡率也無差異。但該研究納入的病例79%為白人。

MMF治療LN的最佳療程和遠期預后的研究較少。兩項國內(nèi)研究支持MMF誘導-MMF維持的連續(xù)方案。中國香港一項研究發(fā)現(xiàn)Ⅳ型LN在MMF誘導緩解后繼續(xù)MMF維持治療，MMF總療程不到2年組患者的復發(fā)率顯著高于總療程超過2年組。國內(nèi)另一項研究發(fā)現(xiàn)MMF誘導增生性LN緩解后繼續(xù)MMF維持治療，療程不足18個月組患者的復發(fā)率升高。因此，MMF誘導緩解后應繼續(xù)MMF維持，總療程達2年以上。無復發(fā)者可切換為AZA維持。

3MMF劑量和藥物濃度

ALMS研究MMF的治療劑量較大(2-3g/d)，我國和其他亞洲國家患者嚴重感染的發(fā)生率高。我國臨床研究中使用的MMF劑量為1.5-2.0g/d，MMF的維持劑量通常為1.0g/d或更低。

MMF血藥濃度個體差異大，受基因類型、血清白蛋白、SCr水平和其它藥物（如Tac）的影響。MMF血藥濃度與治療療效的關系尚未確定，但與不良反應相關。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)在MMF治療3個月內(nèi)，MPA-AUC超過40 mg.h/L時，感染及其它不良反應的發(fā)生率顯著增高。因此，在治療初期MPA-AUC不要超過40 mg.h/L。低蛋白血癥、貧血、腎功能不全和淋巴細胞減少的患者，MPA-AUC應更低。如果無條件檢測MMF血藥濃度，治療初期應降低MMF的劑量。

MMF治療期間應動態(tài)觀察外周血淋巴細胞的數(shù)量。淋巴細胞持續(xù)下降或CD4+T淋巴細胞<200/ul時，MMF應減量或暫停使用。對感染高?；颊?，在MMF治療前3個月內(nèi)，應預防性使用復方磺胺甲噁唑（SMZ-CO）。并發(fā)嚴重感染時應停用MMF。

4AZA的維持劑量

AZA的維持劑量為1.5-2mg/kg/d，開始使用時需要監(jiān)測肝功能和血白細胞。

多靶點誘導和維持方案

推薦意見

多靶點方案可作為Ⅲ型和Ⅳ型、Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型（尤其表現(xiàn)為腎病綜合征）LN的首選誘導方案。

多靶點方案由激素，MMF和Tac組成，該方案每種藥物作用于SLE及LN發(fā)病的多個環(huán)節(jié)，在抗炎、免疫抑制和足細胞保護等方面發(fā)揮協(xié)同作用，提高療效。

早期一項多靶點治療LN的單中心臨床研究，發(fā)現(xiàn)多靶點方案治療Ⅳ+Ⅴ型LN的完全緩解率顯著高于IV-CYC。國內(nèi)多中心RCT納入了368例重型LN，發(fā)現(xiàn)誘導治療24周，多靶點組的累積完全緩解率顯著高于IV-CYC組（46% vs. 26%, P<0.001），不良反應發(fā)生率與IV-CYC無明顯差異。納入8項試驗共801例LN的Meta分析顯示，與IV-CYC相比，多靶點方案誘導治療的總體腎臟完全緩解率及Ⅳ型，Ⅴ型和Ⅳ+Ⅴ型LN完全緩解率更高。另一項納入53項研究共4222例增生性LN的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與IV-CYC相比，多靶點誘導治療緩解率最高，其次是鈣調(diào)蛋白酶抑制劑和MMF。

根據(jù)現(xiàn)有研究證據(jù)，多靶點方案適合于多種重型LN的誘導治療。由于上述研究將SCr>3mg/dl和伴TMA的LN排除在外，因此多靶點方案對有嚴重腎功能不全和伴TMA的LN的療效和安全性缺乏研究。

除MMF聯(lián)合Tac外，也有報道MMF聯(lián)合CsA的多靶點方案用于治療頑固性LN。

多靶點方案維持：國內(nèi)報道了兩項多靶點維持治療LN的研究。一項多中心研究納入了206例LN，其中116例多靶點誘導6個月緩解后繼續(xù)多靶點維持，90例IV-CYC誘導緩解后AZA維持，隨訪18個月。發(fā)現(xiàn)兩組累積腎臟復發(fā)率無差異（5.47% vs. 7.62%，P=0.74），但AZA維持組的不良事件發(fā)生率顯著高于多靶點維持組（44.4% vs. 16.4%, P<0.01），多靶點組退出治療比例顯著低于AZA（1.7% vs. 8.9%, P=0.02）。多靶點誘導緩解后繼續(xù)多靶點維持不良反應發(fā)生率低。

多靶點維持治療的療程、多靶點誘導緩解后切換為MMF或Tac能否獲得與多靶點維持相同的療效，以及多靶點治療對遠期腎臟存活的影響需要進一步研究。

多靶點方案中的藥物劑量和血藥濃度：多靶點誘導方案，MMF治療劑量為1.0g/d，Tac劑量為4mg/d，根據(jù)腎損傷程度、MMF和Tac血藥濃度和患者耐受性調(diào)整藥物的劑量。SCr升高，或血清白蛋白水平低于20g/L時，MMF劑量減為0.5~0.75 g/d。Tac谷濃度一般為5~8ng/ml，如超過10ng/ml，或出現(xiàn)不良反應，Tac應減量。治療過程需檢測淋巴細胞數(shù)量、SCr和肝功能。

多靶點方案維持時，MMF 減為0.5~0.75g/d，Tac劑量2~3mg/d，根據(jù)患者血清學、不良反應等指標調(diào)整劑量。

CYC誘導－MMF/AZA維持方案

推薦意見

Ⅲ型、Ⅳ型LN，尤其SCr>3mg/dl，或腎組織慢性指數(shù)高(CI>3分)時，可選擇IV-CYC誘導方案，緩解后優(yōu)先選擇MMF維持。

CYC方案有三種：

◎ NIH大劑量靜脈CYC沖擊治療（NIH-CYC方案，每月0.5~1.0 g/m2BSA靜脈注射，療程6個月）。

◎ 小劑量CYC靜脈沖擊方案（歐洲CYC方案，每2周500mg靜脈注射，共3個月）。

◎ 口服CYC方案，即CYC1-1.5mg/kg·d（最大劑量150mg/d）口服2~4個月。

目前國內(nèi)主要采用NIH-CYC方案。

臨床研究顯示IV-CYC能顯著改善LN的療效與遠期預后。多個國際性LN治療指南推薦IV-CYC作為Ⅲ和Ⅳ型LN的誘導治療方案。對有嚴重腎功能不全或腎功能快速惡化LN，腎活檢顯示新月體或腎臟急性和慢性指數(shù)高的LN，用NIH-CYC方案能獲得良好的遠期腎臟存活率。最近研究證明，3-6個月CYC方案后AZA或MMF與CYC維持同樣能獲得良好的長期預后。由于長期大劑量使用CYC存在感染，白細胞減少，卵巢功能衰竭，出血性膀胱炎和腫瘤等不良反應，因此，近年臨床試驗中NIH-CYC方案的誘導治療時間定為6個月。CYC方案誘導緩解后MMF維持的復發(fā)率和治療失敗率顯著低于AZA維持治療。因此，CYC緩解后應優(yōu)先選擇MMF方案維持。

研究顯示歐洲-CYC誘導治療LN的療效與NIH-CYC方案相當。隨訪10年，兩種方案的復發(fā)率，ESRD及血清肌酐倍增比例相似，該方案并發(fā)嚴重感染的發(fā)生率低。但歐洲-CYC方案中研究對象僅是白人及輕-中度LN，EULAR/ERA-EDTA和ACR指南推薦歐洲白人或有歐洲血統(tǒng)的白人應用歐洲-CYC方案。歐洲-CYC方案在我國或亞洲人群LN中缺乏對照研究。

我國香港一項研究發(fā)現(xiàn)口服CYC方案治療彌漫增生性LN的緩解率高于NIH-CYC方案。由于CYC口服方案的累積劑量大，對卵巢的毒性更大，不建議作為首選治療方案。

多個臨床試驗證實，IV-CYC治療Ⅳ+Ⅴ型的緩解率顯著低于多靶點、MMF或Tac方案。因此，Ⅳ+Ⅴ型LN不建議選擇IV-CYC作為首選誘導方案。

他克莫司方案

推薦意見

腎功能正?；蜉p度受損（SCr<200μmol/L）伴有大量蛋白尿的Ⅲ型、Ⅳ型、或Ⅲ/Ⅳ+Ⅴ型LN，可選擇他克莫司（Tac）作為誘導治療。

Tac治療LN缺乏大樣本RCT及維持期治療的研究。納入的病例SCr正?；蛐∮?mg/dl，缺乏對嚴重腎功能損傷LN的研究。

兩項單中心研究發(fā)現(xiàn)Tac治療Ⅳ型和Ⅳ+Ⅴ型LN的完全緩解率顯著高于IV-CYC。另一項單中心研究顯示Tac誘導治療增生性和Ⅴ型LN緩解率與MMF方案或IV-CYC方案無差異。一項多中心RCT納入81例重型LN，發(fā)現(xiàn)Tac與IV-CYC方案誘導治療6個月的完全緩解率和總緩解率無統(tǒng)計學差異。薈萃分析顯示Tac誘導治療LN的療效優(yōu)于IV-CYC，而且不良反應率低。中國香港一項RCT共納入150例LN，研究顯示Tac（0.06mg/kg·d）治療6個月的完全緩解率與MMF（2~3g/d）無差異。

Tac維持治療LN缺乏前瞻性對照研究。國內(nèi)一項研究觀察了70例LN在治療獲得緩解后隨機接受Tac或AZA治療，隨訪6個月兩組復發(fā)率無差異，但AZA組白細胞減少發(fā)生率顯著高于Tac。但該研究隨訪時間過短，Ⅲ型LN的比例過高（占77.1%）。

8Ⅴ型LN的治療

推薦意見

蛋白尿≥2g/d的Ⅴ型LN應進行免疫抑制治療，選擇多靶點方案或CNI（Tac/CsA）方案誘導，或TW短療程治療。維持期可采用激素聯(lián)合MMF或CNI方案。

尿蛋白<2g/24h的Ⅴ型LN采用激素和RASI減少蛋白尿。治療過程中如腎損傷加重（尿蛋白增加，或腎功能減退）應進行免疫抑制治療。

大量蛋白尿的Ⅴ型LN自發(fā)緩解率低，持續(xù)蛋白尿是Ⅴ型LN發(fā)生ESRD、心血管疾病和血栓事件的高危因素，因此，需要免疫抑制治療控制蛋白尿。IV-CYC、CNI、MMF和TW治療Ⅴ型LN均有臨床研究，但缺乏大樣本的RCT研究?，F(xiàn)有國際指南推薦Ⅴ型LN治療的證據(jù)級別都較低。

對多靶點治療LN的多中心RCT研究中的69例Ⅴ型LN進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)多靶點組24周的完全緩解率顯著高于IV-CYC（33.1% vs. 7.8%）。

早期研究顯示CsA治療Ⅴ型LN緩解率高，但停藥后復發(fā)率高。國內(nèi)報道24例Ⅴ型LN，采用激素聯(lián)合CsA治療12個月，40%獲得完全緩解，未見CsA腎毒性，但CsA停用后33.3%患者復發(fā)。另有一組42例Ⅴ型LN，隨機接受激素，激素聯(lián)合IV-CYC或激素聯(lián)合CsA。治療12個月的累積完全或部分緩解率CsA組最高（83%），IV-CYC組其次（60%），激素組最低（27%），但停用CsA后復發(fā)率顯著高于IV-CYC。

目前缺乏Tac治療Ⅴ型的對照研究。對一項Tac和MMF治療LN對照研究中的28例Ⅴ型LN進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)Tac降低Ⅴ型LN蛋白尿的療效優(yōu)于MMF。

EULAR/ERA-EDTA指南和ACR指南將MMF作為Ⅴ型LN優(yōu)先選擇的治療方案，但證據(jù)來自兩項對MMF與IV-CYC治療LN的亞組分析。對40例腎病范圍蛋白尿的Ⅴ型LN進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)兩組緩解率（MMF組 41.2%，IV-CYC組39.1%）和尿蛋白下降率也無差異，可見MMF和IV-CYC治療Ⅴ型LN的療效相當，緩解率均較低。國內(nèi)缺乏MMF治療Ⅴ型LN的對照研究。

非對照研究發(fā)現(xiàn)激素聯(lián)合TW治療Ⅴ型LN能獲得較高的緩解率。53例蛋白尿超過1g/24h的Ⅴ型LN患者接受強的松和TW（60mg/d），治療12月的完全緩解率為71%，但62.8%患者在TW治療9個月時發(fā)生閉經(jīng)。因此，未生育的Ⅴ型LN不建議長期使用TW 。

9狼瘡TMA的治療

推薦意見

狼瘡TMA患者，如果腎功能進行性減退，或嚴重腎功能不全需腎臟替代治療，除傳統(tǒng)大劑量MP靜脈沖擊和免疫抑制治療外，應聯(lián)合血漿置換（PE）或雙重血漿置換（DFPP）治療。

血清apL陽性，或伴有APS者，應使用抗凝劑和HCQ。

狼瘡TMA的治療缺乏臨床研究證據(jù)，不同國際組織頒布的指南有不同的建議。KDIGO指南建議SLE相關TTP采用PE，ACR則推薦狼瘡TMA采用PE治療，EULAR/ERA-EDTA指南則強調(diào)抗凝、免疫抑制和HCQ。

國內(nèi)一組小樣本病例對照研究，發(fā)現(xiàn)治療初需要腎臟替代治療的狼瘡TMA伴LN患者，免疫抑制聯(lián)合DFPP治療后擺脫腎臟替代治療的比例顯著高于單用免疫抑制治療組，而且腎臟存活率明顯提高。但對不需腎臟替代治療的患者，聯(lián)合DFPP治療3個月腎功能改善獲益不明顯。因此，對有嚴重腎功能損傷的狼瘡TMA，聯(lián)合應用DFPP能更好改善腎功能。另一項免疫抑制劑聯(lián)合PE治療LN伴狼瘡TMA的病例對照研究，顯示緩解率顯著提高，治療失敗率降低，復合終點事件減少。

少數(shù)狼瘡TMA，體內(nèi)存在ADAMTS13抗體或抑制物，導致ADAMTS13酶活性缺乏（類似于TTP），個案報道采用PE及輸注新鮮血漿能改善腎功能。對血清aPL抗體陽性，或明確有APS的狼瘡TMA患者，應采用APS的治療方法，加強HCQ和抗凝（如華法林）治療。

狼瘡TMA伴LN的免疫抑制治療方案根據(jù)LN的病理類型和腎功能損傷程度來選擇。腎功能損傷較重者優(yōu)先選擇IV-CYC方案作為初始誘導，根據(jù)治療反應及腎功能狀態(tài)后續(xù)可切換為MMF、多靶點或AZA。如果誘導治療3個月后仍不能擺脫腎臟替代治療，則予激素維持治療，停用其它免疫抑制藥物，以減少治療合并癥。

10頑固性LN的治療

推薦意見

對頑固性LN建議進行重復腎活檢，根據(jù)病理改變、血清學和臨床指標調(diào)整免疫抑制治療方案?？烧{(diào)整為多靶點方案、自體干細胞移植、抗CD20單克隆抗體。

頑固性LN的定義國際上缺乏統(tǒng)一標準，通常認為活動性LN接受初始免疫抑制治療任何時間腎損傷加重（SCr升高，蛋白尿增加），或誘導治療6個月治療無反應（未獲得部分緩解標準）屬于頑固性LN。頑固性LN應重復腎活檢，了解病理類型是否轉(zhuǎn)型、AI或CI指數(shù)，評估腎組織病變的可逆性。治療上可采用以下補救治療方案，但頑固性LN治療的研究多為小樣本觀察性研究。

多靶點方案

有報道對使用2種以上免疫抑制劑治療未獲緩解的LN（Ⅲ/Ⅳ、Ⅲ/Ⅳ+V及Ⅴ型），在激素劑量不增加的情況下，改用多靶點方案治療12個月，78%患者獲得完全緩解或部分緩解。另一項研究在MMF治療未獲緩解或復發(fā)的LN，加用Tac作為補救治療，發(fā)現(xiàn)70%患者獲得治療反應。

抗CD20單克隆抗體

對頑固性LN，或反復復發(fā)LN，可聯(lián)合RTX。目前RTX治療LN方案不統(tǒng)一，包括375mg/m2 (d1,d8,d15,d22)，或1000mg（d1，d15）等。盡管RTX治療LN的RCT研究（LUNAR試驗）未發(fā)現(xiàn)免疫抑制聯(lián)合RTX治療增加療效，但事后分析發(fā)現(xiàn)B細胞完全清除、B細胞完全清除持續(xù)時間>71天和B細胞完全清除快的患者完全緩解率顯著增高。一項研究對44例活動性LN采用RTX、MMF或IV-CYC治療12月，RTX治療的完全緩解率（70.6%）與MMF（52.9%）和IV-CYC（65%）相當。多項小樣本開放性研究，認為RTX可以作為MMF或IV-CYC治療無效的頑固性LN的補救治療或復發(fā)患者的誘導和維持治療。我國學者匯總分析了24項研究中共940例LN使用RTX的療效，RTX治療12個月的完全緩解率為35.9%，總緩解率為73.4%。對照研究中，RTX治療能顯著增加總緩解率和完全緩解率。RTX治療抗C1q抗體和ANCA陽性的重癥LN的RCT研究，發(fā)現(xiàn)RTX治療的緩解率顯著高于IV-CYC。我國香港一項病例研究也顯示，RTX誘導治療LN有效。RTX還被成功用于無激素方案治療LN。

自體干細胞移植

重復腎活檢病理為增生性LN，或增生性LN合并Ⅴ型，尤其血清學指標持續(xù)活動者，可使用自體外周造血干細胞移植（AHSCT）。歐洲和美國HSCT治療指南均將AHSCT作為頑固性SLE的治療指征。

AHSCT治療頑固性SLE的研究主要在歐洲和美國。一項研究匯總了歐洲35個中心85例頑固性SLE接受AHSCT治療。中位隨訪25個月，5年總生存率79％，無復發(fā)生存率為44％。西北大學報道AHSCT治療50例頑固性SLE（其中25例LN），中位隨訪29月，5年生存率84％，無復發(fā)生存率50％。

國內(nèi)報道AHSCT治療22例頑固性LN，隨訪中位72（60~80）個月，發(fā)現(xiàn)18例獲得完全緩解，1例獲得部分緩解。6例在隨訪期間復發(fā)，無復發(fā)腎存活率為53%，5年人存活率91%。由于ASCT需要特殊的醫(yī)療條件和技術，該治療需要在有條件的醫(yī)療機構(gòu)進行。

蛋白酶體抑制劑

2項小樣本觀察性研究，發(fā)現(xiàn)激素聯(lián)合硼替佐米能顯著降低狼瘡活動性評分和血清抗dsDNA抗體水平，減少尿蛋白。

11LN復發(fā)后的治療

推薦意見

對于LN復發(fā)患者，建議再次使用原誘導和維持治療方案。若重復使用原治療方案將導致CYC過量，推薦使用不含CYC的誘導治療方案。

若懷疑患者的腎臟病理發(fā)生轉(zhuǎn)型，或不能確定SCr升高、蛋白尿惡化是活動性病變還是慢性病變所致，應考慮重復腎活檢。

12非免疫抑制治療

推薦意見

除免疫抑制藥物外，應強調(diào)非免疫抑制措施在LN治療中的應用。對尿蛋白持續(xù)存在，無法獲得完全緩解的LN應加強抗腎臟纖維化的治療。

非免疫抑制治療措施包括控制高血壓、應用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（ACEI或ARB）、預防血栓、糾正營養(yǎng)不良和治療代謝并發(fā)癥（糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥、肥胖等）、應用活性維生素D3等。非免疫抑制治療不僅幫助提高療效，而且能減少合并癥的發(fā)生和防止腎臟損傷加重。

13感染的預防

推薦意見

誘導治療初期是感染的高危期，應加強感染的預防和監(jiān)控。

LN并發(fā)感染的發(fā)生率高（17%~45%），尤其是誘導治療的前3個月是感染的高發(fā)期。感染是導致患者死亡的主要原因。大劑量激素和其它免疫抑制藥物的應用、腎功能不全、營養(yǎng)不良、免疫防御能力低下（球蛋白丟失、皮膚和腸道水腫、淋巴細胞數(shù)量減少）是LN患者感染發(fā)生的主要危險因素。誘導期感染部位以皮膚軟組織和肺最常見，病原體以病毒、細菌和真菌常見。維持期感染以泌尿道和皮膚感染最常見，病原體以細菌最常見，其次為病毒、原蟲等。

免疫抑制治療前應評估感染的風險及排除潛在的感染，把握免疫抑制藥物使用時機和控制免疫抑制藥物的劑量。感染高?；颊呖深A防用抗生素（如SMZ-CO），治療過程中應及時調(diào)整免疫抑制藥物劑量。并發(fā)嚴重感染時，應停用免疫抑制藥物。

LN患者妊娠管理

推薦意見

LN患者妊娠管理參見中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者圍產(chǎn)期管理建議及慢性腎臟病患者妊娠管理指南。

LN患者妊娠應由多學科團隊定期隨訪，評估LN活動性和妊娠合并癥，調(diào)整治療和決定是否繼續(xù)妊娠。

LN（尤其活動期）患者妊娠時母體及胎兒不良事件發(fā)生的風險顯著增加。所有LN患者孕前需評估妊娠時機、妊娠并發(fā)癥風險和停用妊娠期禁用藥物。無狼瘡活動、尿蛋白正常并停用妊娠禁忌藥物（如MMF、CYC、來氟米特、MTX、生物制劑等）6個月以上、血壓正常及腎小球濾過率（GFR）>60ml/min可考慮妊娠。

妊娠期間可使用潑尼松或甲潑尼松龍聯(lián)合HCQ維持。復發(fā)高?；颊呒佑肁ZA或CsA/Tac維持。血清aPL陽性或有產(chǎn)科APS病史的患者，妊娠期應使用阿司匹林和/或低分子肝素預防不良妊娠。妊娠期LN復發(fā)時可增加激素劑量，或聯(lián)合CsA/Tac、AZA控制狼瘡活動。病情嚴重者可考慮MP沖擊治療、靜脈注射人免疫球蛋白或血漿置換。如果狼瘡活動導致腎臟損傷持續(xù)加重（蛋白尿增加，SCr升高及血壓升高），或并發(fā)子癇前期，應盡早終止妊娠。

審閱專家

項目主持者:

劉志紅（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心）

執(zhí)筆者:

胡偉新、陳櫻花（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心）

專家委員會委員（按姓氏漢語拼音排序）：

陳江華（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院），

陳孟華（寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院），

陳 崴（中山大學附屬第一醫(yī)院），

陳曉農(nóng)（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院），

付 平（四川大學華西醫(yī)院），

胡 昭（山東大學齊魯醫(yī)院），

李榮山（山西省人民醫(yī)院），

李雪梅（北京協(xié)和醫(yī)院），

劉必成（東南大學附屬中大醫(yī)院），

劉章鎖（鄭州大學附屬第一醫(yī)院），

梅長林（海軍軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院），

倪兆慧（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院），

萬建新（福州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院），

王 莉（四川省人民醫(yī)院），

謝紅浪（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心），

邢昌贏（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院），

曾彩虹（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心），

章海濤（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心），

周巧玲（中南大學湘雅醫(yī)院）。

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責任編輯：覓健SLE小助手

文章來源：整理自南京國家腎臟疾病醫(yī)學研究中心

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封面圖片來源：攝圖網(wǎng)正版圖庫