日志名稱：Nature日期：2014-08-14

DOI:10.1038作者：snail

德克薩斯大學奧斯汀分校等5個機構(gòu)的科學家研究了將鈉和氯離子輸送到癌細胞中，合成能自我毀滅的分子。

這些合成的離子轉(zhuǎn)運蛋白證實了一個20年之久的假說，能夠指出新抗癌藥物的方向，同時也使囊性纖維化患者受益。

合成的離子轉(zhuǎn)運蛋白能促進氯離子運輸?shù)郊毎麖亩T導細胞凋亡

合成的離子轉(zhuǎn)運蛋白之前創(chuàng)建過，但是這是研究人員首次揭示這些蛋白在一個真正的生物系統(tǒng)中工作，明確了運輸離子引起細胞自毀。

人體細胞努力工作以維持細胞膜內(nèi)例子濃度穩(wěn)定。破壞這種微妙平衡能觸發(fā)細胞進行凋亡，稱為程序性細胞死亡，是身體用于清除自身受損或危險細胞的機制。

消滅癌細胞的一種方式就是觸發(fā)這種先天的自我毀滅序列通過偏移細胞內(nèi)的離子平衡。不幸的是，當細胞變成癌性時，它改變運輸離子穿過細胞膜的方式，而是阻止細胞凋亡。

大約20年前，一種稱為靈菌紅素的天然物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)能夠充當一種天然離子轉(zhuǎn)運蛋白并具有抗癌效果。從那時起，他就成了“化學家的夢”，得克薩斯大學自然科學奧斯汀學院Jonathan Sessler教授及其合作研究者說，為了找打“合成轉(zhuǎn)運蛋白也許能夠做到完全一樣的工作，不過還好，也適用于治療疾病如氯化物公道不能工作的囊性纖維化?！?/p>

Sessler與其同事把這個夢想付諸實現(xiàn)。德克薩斯大學團隊成員創(chuàng)建了一種合成離子轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合到氯離子。該分子的工作原理基本上圍繞器官表層的氯離子，允許離子溶入細胞膜，組成大量的脂類或脂肪類。研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)運蛋白傾向于用細胞膜中自然存在的鈉離子通道，搭鈉離子的順風車。

Gale與他的團隊發(fā)現(xiàn)離子轉(zhuǎn)運蛋白在模型系統(tǒng)中是有效利用人工類質(zhì)膜。

Shin與他的工作組之后表明這些分子促進培養(yǎng)的人類癌細胞死亡。其中一個重要的發(fā)現(xiàn)是癌細胞的離子濃度在細胞凋亡觸發(fā)之前被改變，而不是細胞死亡的副作用。

“因此我們關(guān)閉了環(huán)路，并且表明氯離子通過合成轉(zhuǎn)運蛋白流入到細胞確實觸發(fā)細胞凋亡的這種機制，”Sessler說。“這是令人興奮的，因為它指出走向新抗癌藥物的發(fā)展方向?！?/p>

Sessler立刻指出，他們的合成分子在癌性和健康細胞中都觸發(fā)程序性細胞死亡。為了有益于治療癌癥，一種氯離子轉(zhuǎn)運蛋白的版本只將被開發(fā)結(jié)合到癌細胞。

“我們已經(jīng)證明這種機制是可行的，這一想法存在超過二十年是科學有效的而且是令人興奮的，”Sessler說?！拔覀兡軌蚪沂锯c是怎么回事，氯化物是怎么回事。此刻我覺得很少不明確的關(guān)于這個二十年之久的假說的有效性。”研究人員下一步將合成離子轉(zhuǎn)運蛋白并在動物模型中進行測試。

原文摘要：

Synthetic ion transporters can induce apoptosis by facilitating chloride anion transport into cells

Sung-Kyun Ko, Sung Kuk Kim, Andrew Share, Vincent M. Lynch, Jinhong Park, Wan Namkung, Wim Van Rossom, Nathalie Busschaert, Philip A. Gale, Jonathan L. Sessler &Injae Shin

Anion transporters based on small molecules have received attention as therapeutic agents because of their potential to disrupt cellular ion homeostasis. However, a direct correlation between a change in cellular chloride anion concentration and cytotoxicity has not been established for synthetic ion carriers. Here we show that two pyridine diamide-strapped calix[4]pyrroles induce coupled chloride anion and sodium cation transport in both liposomal models and cells, and promote cell death by increasing intracellular chloride and sodium ion concentrations. Removing either ion from the extracellular media or blocking natural sodium channels with amiloride prevents this effect. Cell experiments show that the ion transporters induce the sodium chloride influx, which leads to an increased concentration of reactive oxygen species, release of cytochrome c from the mitochondria and apoptosis via caspase activation. However, they do not activate the caspase-independent apoptotic pathway associated with the apoptosis-inducing factor. Ion transporters, therefore, represent an attractive approach for regulating cellular processes that are normally controlled tightly by homeostasis.

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