心里刺痛，奇點年糕假期發(fā)的前兩篇文章，小伙伴們會不會有這種感覺？一方面，金秋十月的月餅、烤肉、巧克力蛋糕、圓飯(受不了)、一方面，揉的小船(吃不下)、“減肥”這兩個字再看，可能會變成“胃很緊”。但是現在這篇文章終于可以繞過肥胖的百萬人研究，帶來關于科研戰(zhàn)線的“減肥”、“捷報”。

首先，要用兩句話回顧肥胖的日益流行及其帶來的危害。(威廉莎士比亞，肥胖、肥胖、肥胖、肥胖、肥胖、肥胖、肥胖)肥胖現在已成為全球話題，據世界衛(wèi)生組織報道，自19世紀80年代以來，世界肥胖人數增加了一倍以上。同時，肥胖是慢性疾病的危險因素，如高血壓、2型糖尿病、心血管疾病，甚至癌癥[1]。

據《頂級雜志》《ACS NANO》報道，美國北卡羅來納大學和賓夕法尼亞大學的中國科學家與中國科學院長春應用化學研究所的科學家聯合開發(fā)了神奇的減肥補丁，貼在老鼠的下腹部，成功地減少了30%的老鼠脂肪，通過“清除肥肉”顯示出了“肌肉”。

顧震教授

這種減肥貼的原理是將減肥藥物放入納米顆粒中，然后將納米顆粒放入微針中。指甲蓋大小的補丁里有幾十個微針。使用時將微針插入人的皮下，直接作用于皮下脂肪、納米顆粒分解，將藥物慢慢釋放到脂肪組織中，通過藥物將皮下白色脂肪轉化為棕色脂肪，分解熱量，達到減肥的目的。

傳統減肥藥物經常通過減少飲食或促進排泄發(fā)揮作用，副作用很大。脂肪轉換是近十年新出現的減肥研究的靶子，通過將體內儲存甘油的白色脂肪轉換為熱棕色脂肪或“棕色脂肪”-米色脂肪來發(fā)揮作用[3]。但是，正如本發(fā)明合作伙伴李剛所說：“現有的脂肪轉換藥多通過口服或靜脈注射應用，可能會出現腹部不適、反彈(減肥后體重再次上升)、骨折等副作用?！边@種新式減肥貼可以直接作用于皮下脂肪，避免這些副作用的發(fā)生。

微針貼片的作用原理

事實上，本發(fā)明的領導者古森教授在2015年發(fā)明了胰島素智能貼片，被認為“有望結束胰島素注射治療”[4，5]。

減肥貼發(fā)明過程中使用的納米技術聽起來還有點遠。納米本是長度單位，1納米相當于人頭發(fā)直徑的十萬分之一。研究人員在實驗中使用的納米粒子是用雙乳化法制備的對酸性環(huán)境敏感的葡聚糖衍生物，顆粒包裹減肥藥物羅格列酮，加入兩種酶，在生理環(huán)境的葡萄糖濃度條件下產生酸性環(huán)境，分解顆粒，慢慢釋放藥物。

羅格列酮是目前常見的糖尿病治療藥物，實驗中的另一種藥物CL316243、CL316243是-3腎上腺素受體激動劑，過去的研究表明，這兩種藥物都有將白色脂肪轉化為棕色脂肪的效果[6，7，8，9]。

用納米粒子制成后，直徑為250nm，下一步是放進微針里。微針需要一定的硬度才能穿透皮膚，所以通過離心力將納米粒子放入微針模具的頂部后，必須添加基質甲基丙烯酸酯化的透明硝酸(m-HA)和交叉劑丙烯酰胺等物質。

實驗中最終制作的微針貼片尺寸為7*7mm2，微針間距為600um，單個微針為錐形，底座底部為300um，高度為800um。

圖片是微針補丁的微針

減肥貼片制作完成后，研究人員首先將含有兩種藥物的微針貼片和空微針貼在健康老鼠的下腹部進行實驗，每三天更換一次貼片。結果表明，實驗第6天，小鼠下腹部脂肪組織切片檢查顯示白色脂肪細胞減少，呈多室性變化，基因檢查顯示棕色脂肪基因升高，即白色脂肪組織轉變?yōu)樽厣窘M織。另一方面，使用藥物貼片的老鼠氧氣消耗量增加，呼吸交換率(呼出的二氧化碳量/消耗的氧氣量)下降。因為氧化脂肪酸比氧化碳水化合物需要更多的氧氣(4: 3)?？梢钥闯觯瑴p肥貼能增加健康老鼠的脂肪消耗，提高代謝率。

這一令人鼓舞的結果促使研究人員進一步驗證藥物微針貼在肥胖小鼠中的減肥作用。研究人員將高脂肪食物誘導的肥胖老鼠分為實驗組和對照組。實驗組一側下腹貼有含有藥物的微針貼，另一側貼有不含藥物的微針貼，對照組小鼠兩側下腹都貼有不含藥物的微針貼。每三天更換一次新補丁，共觀察4周。結果顯示，貼有藥物微針貼紙的實驗小鼠體重減少了約15%。

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左圖示小鼠兩側下腹部貼不同微針貼的改變，右圖橫坐標為時間，縱坐標為正常體重百分比，EV:空白微針貼；Rosi：羅格列酮藥物微針貼；CL：CL316243藥物微針貼

對比實驗小鼠微針貼片處皮下脂肪含量，發(fā)現實驗小鼠中貼有藥物微針貼片一側的白色脂肪組織減少了約30%，而棕色脂肪組織無明顯減少。并且在取出小鼠貼有微針貼片處的皮下脂肪后，可以觀察到藥物微針貼片處局部皮下脂肪墊明顯減?。ㄈ缦掠覉D所示）?？梢?，藥物微針貼片起到了局部減肥的作用。

EV:對照組小鼠空白微針貼；Rosi：羅格列酮藥物微針貼；CL：CL316243藥物微針貼；EV-R:實驗小鼠Rosi對側空白微針貼；EV-C：實驗小鼠CL對側空白微針貼

那么這種局部減肥的效果是如何實現的呢？為了驗證，研究人員進行了組織切片染色檢查，發(fā)現藥物微針貼片處的小鼠白色脂肪組織細胞明顯變小，呈現向棕色脂肪轉變的特征，而空白微針貼片處白色脂肪組織則無這種表現。同時基因檢查發(fā)現微針貼片一側棕色脂肪基因表達明顯上調。這就說明微針貼片中的藥物釋放至小鼠皮下脂肪層后，使白色脂肪組織發(fā)生了向棕色脂肪組織轉化的改變，后者進一步代解產熱，引起貼片局部脂肪減少和整體體重減輕。

因為微針貼片在使用中需要穿透皮膚的表皮和真皮，達皮下脂肪組織，而皮膚真皮損傷后不易恢復，所以研究者觀察了應用微針貼1個月后的皮膚組織切片，發(fā)現小鼠微針貼片處周圍皮膚無明顯損傷。

此外，在研究過程中研究人員向實驗小鼠腹腔內注射葡萄糖，結果觀察到實驗小鼠的葡萄糖清除率增高，空腹血糖下降（對照組小鼠為140mg/dL，實驗組小鼠為110mg/dL）?？梢姡兴幬镂⑨樫N片在降低血糖方面也有一定的作用。

目前這項微針貼片技術還沒有應用于人體實驗，研究者正致力于尋找新的可在貼片中應用的減肥藥物。但是考慮到顧臻教授的胰島素智能貼片目前已獲融資投入生產，或許，在不遠的將來，真的會有一款往肚皮上一貼，就能把我們的“游泳圈”變?yōu)椤鞍藟K腹肌”的神器出現。

科學研究的結果可謂是“喜大普奔”，但是奇點糕在此還是要提醒在假期越吃越嗨的大家，減肥的最佳方法依然是“管住嘴，邁開腿”。

顯而易見的是，小伙伴們如果不想肥肉越來越多，最終不得不靠藥物減輕體重，就放下手里的漢堡包，開始鍛煉吧。

參考資料：

1.

2.Yuqi Zhang et al,Locally Induced Adipose Tissue Browning by Microneedle Patch for Obesity Treatment. ACS Nano, 2017.

3.Harms, M et al,Brown and Beige Fat: Development, unction and Therapeutic Potential. Nat. Med. 2013, 19, 1252-1263

4.Yu J， Zhang Y， Ye Y， DiSanto R， Sun W， et al. 2015. Microneedle-array patches loaded with hypoxia-sensitive vesicles provide fast glucose-responsive insulin delivery. Proceedings of the National Academy of Sciences 112：8260-5

5.Ye Y， Yu J， Wang C， Nguyen N-Y， Walker GM， et al. 2016. Microneedles Integrated with Pancreatic Cells and Synthetic Glucose-Signal Amplifiers for Smart Insulin Delivery. Advanced Materials：n/a-n/a

6.Bakopanos E et al, Inhibit the Expression of Beta3-Adrenergic Receptors at a Transcriptional Level. Diabetes 2000, 49, 2108-2115.

7.Cipolletta, D et al, D. PPARγ is a Major Driver of the Accumulation and Phenotype of Adipose Tissue Treg Cells. Nature 2012, 486, 549-553

8.Klein, J et al, β3-Adrenergic Stimulation Differentially Inhibits Insulin Signaling and Decreases Insulin-Induced Glucose Uptake in Brown Adipocytes. J. Biol. Chem. 1999, 274, 34795-34802. 9.Yu, S et al, Paternal versus Maternal Transmission of a Stimulatory G-Protein α Subunit Knockout Produces Opposite Effects on Energy Metabolism. J. Clin. Invest. 2000, 105, 615-623.