張南博士

2018年8月29日，F(xiàn)1000Research在線發(fā)表了德國臨床神經(jīng)內(nèi)分泌組Renner U，Ciato D。stalagk著《促腎上腺皮質(zhì)激素性垂體腫瘤發(fā)生發(fā)展的最新進(jìn)展》。

庫欣病是最常見的皮質(zhì)醇增多癥，由分泌大量促腎上腺皮質(zhì)激素的垂體新皮質(zhì)腺瘤引起。大多數(shù)腫瘤是偶發(fā)的，只有少數(shù)促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤與不同的神經(jīng)內(nèi)分泌綜合征或家族性孤立垂體腺瘤有關(guān)。促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但一方面是熱休克蛋白90的伴侶活性異常，另一方面是泛素特異性蛋白酶8的突變部分解釋了其發(fā)生發(fā)展。促腎上腺皮質(zhì)激素瘤最初是良性微腺瘤，但隨著時間的推移，會形成侵襲性、難治性的大腺瘤，少數(shù)情況下可轉(zhuǎn)化為促腎上腺皮質(zhì)激素癌，目前尚不清楚。促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤逃避糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋的機(jī)制及良性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤向難治性和惡性表型發(fā)展的過程。本文就近年來促腎上腺皮質(zhì)激素性垂體腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

介紹

促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤是來自垂體前葉的正常促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞，占所有臨床激素活性垂體前葉腫瘤的4%-8%。包括臨床上無活性的無癥狀促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤占所有垂體腫瘤的15%。具有激素活性的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤患病率約為40/100萬，發(fā)病率為120-240/100萬/年。在成人中，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤主要診斷于40-60歲之間，女性的發(fā)病率約為男性的三倍。兒童腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤罕見軸在ACTH水平上缺乏反饋調(diào)節(jié)，臨床上大多數(shù)活動性ACTH腺瘤中ACTH分泌過多，導(dǎo)致慢性皮質(zhì)醇增多癥，出現(xiàn)庫欣病的臨床表現(xiàn)。一般情況下，由于庫欣病的早期癥狀比較不明確，從發(fā)病到確診會有幾年的延遲。在診斷時，約90%的患者患有直徑小于1厘米的促腎上腺皮質(zhì)激素微腺瘤；在某些情況下，磁共振成像很難檢測到這些腫瘤。經(jīng)蝶手術(shù)通常是最初的治療方法，但并不總是成功的。在切除不完全的情況下，腫瘤可能會隨著時間的推移而擴(kuò)大并變得更加難治，需要重復(fù)手術(shù)、放療、藥物治療或腎上腺切除術(shù)。在極少數(shù)情況下，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤最終轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性促腎上腺皮質(zhì)激素癌。最近建立了替莫唑胺治療，并在單個病例中取得了一些成功。

遺傳性腎上腺皮質(zhì)腺瘤的遺傳學(xué)

不到5%的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤是家族性腺瘤，是各種遺傳性內(nèi)分泌綜合征或家族性孤立性垂體腺瘤中的罕見腫瘤。多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型是由編碼腫瘤抑制基因menin的MEN1基因突變引起，主要表現(xiàn)為催乳素腺瘤和生長激素腺瘤，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤僅占5%左右。到目前為止，在多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤4型中已經(jīng)報(bào)道了一例促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤，其中細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑p27 Kip1被CDKN1B基因的失活突變破壞。卡尼綜合征是由編碼1型α蛋白激酶調(diào)節(jié)亞單位的PRKAR1A基因種系突變失活引起的。報(bào)告一例促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤。DICER1綜合征與胚胎發(fā)生過程中不同類型胚泡的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，2%的患者出現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞腺瘤，這是垂體胚泡瘤的唯一表現(xiàn)。DICER1綜合征患者攜帶一種常染色體顯性突變的DICER1基因，該基因編碼DICER蛋白，即處理內(nèi)切核糖核酸酶的微小核糖核酸。這表明干擾微小核糖核酸的產(chǎn)生和改變其靶基因的調(diào)節(jié)可能是促腎上腺皮質(zhì)激素的原因。然而，尚不清楚哪些微小核糖核酸會受到影響，它們?nèi)绾握T導(dǎo)促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤的發(fā)生，以及為什么只有少數(shù)患者發(fā)生促腎上腺皮質(zhì)激素母細(xì)胞瘤。

患者僅顯示垂體腫瘤的遺傳性疾病被定義為家族性孤立性垂體腺瘤。約20%的家族性孤立性垂體腺瘤患者攜帶芳香烴受體相互作用蛋白突變，而大多數(shù)家族性孤立性垂體腺瘤的潛在突變尚不清楚。在家族性孤立性垂體腺瘤中，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤約占所有垂體腫瘤的5%。

在幾項(xiàng)散發(fā)性垂體腺瘤的大型隊(duì)列研究中，散發(fā)性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中僅發(fā)現(xiàn)3個AIP突變和3個menin突變，表明散發(fā)性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中的基因突變僅在引起遺傳性促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤中起次要作用。

散發(fā)性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的遺傳和表觀遺傳修飾

大多數(shù)促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤是單克隆起源的散發(fā)性腫瘤。雜合性缺失結(jié)合不同突變導(dǎo)致腫瘤抑制基因缺失或癌基因激活，可能在散發(fā)性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的發(fā)生中起作用。

雖然在過去的十年里取得了長足的進(jìn)步，但對促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的遺傳背景仍然了解不足。近年來，在成人患者中，約有20%-60%的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤檢測到基因編碼的泛素特異性蛋白酶8 蛋白的復(fù)發(fā)性功能增益突變，取得了重要進(jìn)展。由于這種突變在任何其他垂體腫瘤中都沒有發(fā)現(xiàn)，很明顯這種突變對促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤是特異性的。USP8參與泛素化/去泛素化過程，是一種翻譯后蛋白質(zhì)修飾形式。在這個復(fù)雜的過程中，特定的蛋白質(zhì)被泛素化，然后被溶酶體降解，或者通過去穩(wěn)定化從降解中拯救出來。USP8是一種介導(dǎo)靶蛋白泛素化的酶，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中描述的突變導(dǎo)致這種蛋白活性的增加。USP8突變的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤表現(xiàn)出更穩(wěn)定或更高水平的蛋白質(zhì)，其活性受泛素化/去穩(wěn)定化調(diào)節(jié)。

眾所周知，許多蛋白質(zhì)至少部分受泛素化/去穩(wěn)定化的調(diào)節(jié)。原則上，所有USP8調(diào)節(jié)蛋白，如果在促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中表達(dá)，都可能受到USP8突變的影響。在此背景下，已經(jīng)確定兩種候選蛋白可能在具有USP8突變的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中起致病作用，并作為藥理學(xué)靶點(diǎn):表皮生長因子受體1和生長抑素受體5型。酪氨酸激酶受體的表皮生長因子受體在促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞中的表達(dá)及調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素刺激表皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子-α 的作用。表皮生長因子受體是穩(wěn)定的，其在具有USP8突變的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中的表達(dá)增加，這增強(qiáng)了泛素化。因此，促腎上腺皮質(zhì)激素刺激的表皮生長因子/轉(zhuǎn)化生長因子-α 活性增加，可能導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素產(chǎn)生過多。事實(shí)上，具有和不具有USP8突變的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤之間的比較研究表明，表皮生長因子受體的表達(dá)和活性在具有USP8突變的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中增強(qiáng)，盡管這在另一項(xiàng)研究中沒有得到證實(shí)。在SSTR5的情況下，USP8突變將導(dǎo)致這種受體活性的表達(dá)增加，表明USP8突變的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤可能對帕瑞肽有更好的反應(yīng)，帕瑞肽是一種生長抑素類似物，通過SSTR5抑制促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的生長和促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌。此外，庫欣病相關(guān)蛋白是糖皮質(zhì)激素受體，其表達(dá)或功能或兩者至少部分受泛素化/去穩(wěn)定化調(diào)節(jié)。后者調(diào)節(jié)對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)，對糖皮質(zhì)激素的抵抗是庫欣病的典型特征。促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤對糖皮質(zhì)激素的敏感性是否降低與USP8的突變狀態(tài)有關(guān)還有待進(jìn)一步闡明。有趣的是，最近的一篇文章表明，在大鼠的正常促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞中，前POMC肽被泛素化直接降解。因此，用多泛素化抑制劑K48R處理促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞，可以促進(jìn)ACTH的產(chǎn)生。這是否也與人類促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤細(xì)胞有關(guān)尚待證實(shí)。對比研究表明，USP8突變的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤較小，女性USP8突變患病率較高。在最近的一項(xiàng)研究中，與成人相比，庫欣病兒童的USP8突變發(fā)生率較低。雖然克魯克細(xì)胞腺瘤中USP8突變的發(fā)生率降低，但Nelson腫瘤中USP8突變的比例與一般促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤相同。USP8突變患者診斷較早，術(shù)前24小時尿血漿游離酒精水平較高。USP8突變的促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤復(fù)發(fā)明顯增加，且復(fù)發(fā)較早。不像促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型促腎上腺皮質(zhì)激素

目前在促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中除突變的USP8外，未發(fā)現(xiàn)其他復(fù)發(fā)突變。因此，半數(shù)以上的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤病例可能有不同的遺傳背景，可能與不同單基因突變有關(guān)，也可能是表觀遺傳機(jī)制所致。到目前為止，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中已經(jīng)報(bào)道了幾種不同的基因突變，主要影響細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、癌基因和抑癌基因。最近，在庫欣病的146名兒童和35名成人中發(fā)現(xiàn)了Cdk5和ABL酶底物1基因的功能性缺失突變:2名兒童和2名年輕人。突變的CABLES1蛋白失去了對促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用，這可能解釋了為什么所有受影響的患者都患有促腎上腺皮質(zhì)激素大腺瘤。

鑒于突變只在某些促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤中起致瘤作用，認(rèn)為DNA甲基化、組蛋白甲基化/乙?；iR等表觀遺傳改變對促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤的形成有相當(dāng)大的影響。關(guān)于這個主題的大多數(shù)研究是在未選擇的不同類型的垂體腺瘤中進(jìn)行的。腺瘤亞組檢測到促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤和不同因素的表觀遺傳變化。蛋白脫乙酰酶在促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤中的特異性研究表明，組蛋白脫乙酰酶的缺失可能在誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素抵抗中起作用，而組蛋白脫乙酰酶抑制劑的治療降低了促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤細(xì)胞的存活率和促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌。許多由DNA甲基化或組蛋白甲基化/乙酰化引起的表觀遺傳改變直接或間接影響腫瘤抑制基因p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白的表達(dá)，提示這些因素是表觀遺傳改變的突出靶點(diǎn)。一個關(guān)于促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞癌中Rb表達(dá)缺失的病例報(bào)道支持了這種腫瘤抑制因子在促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤的發(fā)生中起作用的觀點(diǎn)，但它顯然參與了腫瘤的進(jìn)展，而不是腺瘤的發(fā)生。

微小核糖核酸結(jié)合特定的信使核糖核酸，阻止它轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的蛋白質(zhì)。據(jù)報(bào)道，在一般垂體腺瘤或特定的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中，有幾種微小核糖核酸過度表達(dá)或表達(dá)不足。例如，垂體腫瘤的侵襲性特征與miR-106b-25簇的過表達(dá)有關(guān)，miR-106b-25簇由miR-25、miR-93和MiR-106 b組成。此外，miR-106b-25在難治性促腎上腺皮質(zhì)激素克魯克細(xì)胞腺瘤中的表達(dá)高于其他促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤，表明miR聚集也與難治性促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤有關(guān)。在另一項(xiàng)關(guān)于促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤中miR表達(dá)的研究中，miR-141水平降低的患者有更好的緩解機(jī)會，而其他MiR的表達(dá)和促腎上腺皮質(zhì)激素作用較低。

促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的糖皮質(zhì)激素抵抗

在正常的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞中，促腎上腺皮質(zhì)激素的產(chǎn)生和釋放受糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋控制，并保持良好的平衡。如有必要，促腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生可以暫時適應(yīng)特定的生理或病理生理?xiàng)l件。).雖然血清糖皮質(zhì)激素水平顯著升高，但促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤細(xì)胞仍產(chǎn)生過量的促腎上腺皮質(zhì)激素，提示糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋受損。目前尚不清楚促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤細(xì)胞對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生耐藥性的原因。糖皮質(zhì)激素受體基因編碼核受體亞家族第3組C成員1 突變失活罕見。由于促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤細(xì)胞的GR水平大多增強(qiáng)，對糖皮質(zhì)激素缺乏反應(yīng)不能用GR下調(diào)來解釋，因此，糖皮質(zhì)激素受體功能的另一種損害肯定與糖皮質(zhì)激素抵抗有關(guān)。兩種候選物質(zhì)，睪丸孤核受體4 和熱休克蛋白90 ，在糖皮質(zhì)激素受體功能障礙中起重要作用。

TR4是一種核受體，可以激活和抑制不同器官的轉(zhuǎn)錄。TR4在促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤細(xì)胞系中過度表達(dá)，并可通過與促腎上腺皮質(zhì)激素啟動子結(jié)合激活編碼促黑皮質(zhì)激素原基因的促腎上腺皮質(zhì)激素。如果TR4被絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化，其活化將進(jìn)一步增強(qiáng)。在患有促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤的裸鼠中，TR4過表達(dá)刺激促腎上腺皮質(zhì)激素分泌和腫瘤細(xì)胞生長。研究表明，TR4與糖皮質(zhì)激素受體的相互作用可以克服糖皮質(zhì)激素受體對POMC轉(zhuǎn)錄和促腎上腺皮質(zhì)激素分泌的負(fù)調(diào)節(jié)，提示TR4可能促進(jìn)對糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋的抵抗。在促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤小鼠模型中，ERK抑制劑MEK-162抑制ERK介導(dǎo)的TR4磷酸化，減少促腎上腺皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，抑制腫瘤生長，表明TR4靶向或抑制可能是庫欣病的新治療方法。

熱休克蛋白90是一種伴侶蛋白，可以通過誘導(dǎo)構(gòu)象變化來穩(wěn)定和調(diào)節(jié)不同的蛋白質(zhì)。熱休克蛋白90干擾糖皮質(zhì)激素受體，促進(jìn)配體結(jié)合和受體向細(xì)胞核移位，在糖皮質(zhì)激素受體的功能中起重要作用。然而，在某些條件下，熱休克蛋白90會損害糖皮質(zhì)激素受體的功能。促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤患者垂體前葉熱休克蛋白90的表達(dá)顯著高于正常垂體前葉，HSP90蛋白的過度表達(dá)抑制了伴侶成熟糖皮質(zhì)激素受體的釋放，導(dǎo)致部分糖皮質(zhì)激素抵抗。c端熱休克蛋白90抑制劑，如新霉素和西馬林，可在體外誘導(dǎo)促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤細(xì)胞釋放成熟糖皮質(zhì)激素受體，水飛薊賓可在促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤細(xì)胞移植小鼠模型中恢復(fù)糖皮質(zhì)激素抵抗，導(dǎo)致疾病癥狀部分恢復(fù)。這表明西比靈已被用作治療肝病和鵝膏蕈堿中毒的安全藥物，這可能是庫欣病的新治療選擇，相關(guān)臨床研究目前正在準(zhǔn)備中。

促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的研究進(jìn)展

促腎上腺皮質(zhì)激素性垂體腫瘤的類型

根據(jù)世界衛(wèi)生組織2017年對垂體腫瘤的分類，促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤的特征是Tpit的表達(dá)，Tpit是一種轉(zhuǎn)錄因子，在產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素的垂體細(xì)胞譜系中特異性表達(dá)。在組織學(xué)上，促腎上腺皮質(zhì)激素分泌激素進(jìn)一步細(xì)分為致密和稀疏的顆粒狀促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤和克魯克細(xì)胞腺瘤。在2017年世衛(wèi)組織分類中，納爾遜腫瘤未被歸類為特定實(shí)體。納爾遜腫瘤最初被定義為8%至29%的患者的促腎上腺皮質(zhì)激素大腺瘤難治性進(jìn)展，這些患者因慢性皮質(zhì)醇增多癥接受了雙側(cè)腎上腺切除術(shù)治療。人們認(rèn)為去除過量的皮質(zhì)醇可能在納爾遜腫瘤的發(fā)展中起著因果作用。然而，因?yàn)榇蠖鄶?shù)接受腎上腺切除術(shù)的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤患者保持穩(wěn)定或進(jìn)展緩慢，并且患者接受了足夠的皮質(zhì)醇替代治療，所以去除與腎上腺切除術(shù)相關(guān)的皮質(zhì)醇過量不太可能是納爾遜腫瘤形成的原因。但由于增殖指數(shù)增加，浸潤性生長，尼爾森瘤在極少數(shù)情況下可發(fā)展為垂體瘤。沒有證據(jù)表明導(dǎo)致納爾遜腫瘤形成的共同特定遺傳背景。在最近的一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)納爾遜腫瘤中USP8突變的比例與促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤中的比例相似。因此，Nelson腫瘤發(fā)展的機(jī)制尚不清楚。

克魯克細(xì)胞腺瘤的特點(diǎn)是胞漿顆粒被透明物質(zhì)替代，稱為克魯克氏改變。在最近的一項(xiàng)研究中，根據(jù)皮質(zhì)醇增多癥的程度，致密/稀疏的促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤顯示局灶性克魯克透明變性。這表明克魯克細(xì)胞腺瘤沒有特定的遺傳/表觀遺傳背景，但它起源于高皮質(zhì)醇狀態(tài)下的致密/稀疏促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤。致密/稀疏顆粒狀促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤和克魯克細(xì)胞腺瘤在USP8突變和非突變腫瘤比例上差別不大，觀察結(jié)果支持上述觀點(diǎn)。目前，克魯克細(xì)胞腺瘤發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制尚不清楚。在WHO 2017年高危垂體腺瘤分類中，克魯克細(xì)胞腺瘤被列為難治性腫瘤，因?yàn)檫@些腫瘤的增殖指數(shù)增加，并且在微腺瘤狀態(tài)下一直呈侵襲性生長。由于克魯克細(xì)胞腺瘤有轉(zhuǎn)化為促腎上腺皮質(zhì)激素癌的危險(xiǎn)，建議對這些腺瘤進(jìn)行化療，以防止轉(zhuǎn)化。在世衛(wèi)組織的新分類中，無癥狀的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤也是一種難治性垂體腫瘤。腫瘤實(shí)體為Tpit陽性，表達(dá)不同的POMC前體蛋白，但不分泌促腎上腺皮質(zhì)激素；。此外，與促腎上腺皮質(zhì)激素合成相關(guān)的基因表達(dá)與分泌促腎上腺皮質(zhì)激素的腺瘤不同。因此，臨床上無癥狀的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤是無功能垂體腺瘤的一個成員。根據(jù)最近的研究，大約20%的無功能垂體腺瘤是無聲的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤。關(guān)于無聲的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤及其不能分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，有幾種假說和推測。無癥狀性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤可能并非起源于垂體前葉的正常促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞，而是起源于間質(zhì)部的黑皮質(zhì)素表達(dá)細(xì)胞，因此它可能具有與正常促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤不同的特征。也有基于電鏡的證據(jù)表明，無聲的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤增加了溶酶體的數(shù)量，并表明這些溶酶體與分泌顆粒融合，導(dǎo)致推測的分泌前細(xì)胞中促腎上腺皮質(zhì)激素的破壞。此外，在無聲的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中，促黑皮質(zhì)素產(chǎn)物加工酶的功能或表達(dá)可能受到干擾，并且已經(jīng)報(bào)道了這些激素刺激翻譯酶的異常。然而，在未來的研究中，仍有必要闡明無聲促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的發(fā)展過程。觀察到沉默促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤可能沒有突變的USP8，這可能表明沉默促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤與經(jīng)典促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤具有不同的遺傳背景。但在某些情況下，無聲的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤會自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榉置诖倌I上腺皮質(zhì)激素腺瘤，反之亦然，說明無聲的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤和分泌促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤至少在某些情況下可能有相同的起源。像大多數(shù)無功能垂體腺瘤一樣，無癥狀的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤在侵襲性大腺瘤形成后才被診斷。在這種情況下，完全手術(shù)切除是不可能的，進(jìn)一步的臨床管理這些腫瘤是相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的。在極少數(shù)情況下，無聲的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤最終會轉(zhuǎn)變?yōu)榇贵w癌。

微腺瘤、大腺瘤和難治性促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤

在診斷中，大多數(shù)分泌促腎上腺皮質(zhì)激素的腺瘤是微腺瘤，在某些情況下很難通過常規(guī)成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)。當(dāng)促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤達(dá)到臨界大小，直徑超過2mm時，彌散性給腫瘤細(xì)胞輸送的氧氣將不再充足，腫瘤內(nèi)缺氧將迫使血管生成，導(dǎo)致腫瘤新生血管化。血管生成最重要的調(diào)節(jié)因子是缺氧誘導(dǎo)因子-1 ，它在常氧條件下不活躍，但在缺氧條件下活躍?；罨娜毖跽T導(dǎo)因子-1 誘導(dǎo)多種血管生成因子的產(chǎn)生，如血管內(nèi)皮生長因子A、堿性成纖維細(xì)胞生長因子和血小板衍生生長因子，抑制抗血管生成成分的形成。最后，刺激內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的增殖，促進(jìn)管狀結(jié)構(gòu)的形成，誘導(dǎo)新血管定向萌發(fā)進(jìn)入生長腫瘤的缺氧區(qū)。缺氧誘導(dǎo)因子-1 異二聚體蛋白由兩個亞單位組成:氧調(diào)節(jié)的HIF-1 α和組成型表達(dá)的HIF-1 β。正常氧條件下，HIF-1α的半衰期很短，由于永久性泛素化降解，很少或沒有活性的HIF-1。缺氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子-1α泛素化受阻，缺氧誘導(dǎo)因子-1形成活躍，誘導(dǎo)血管生成。上述USP8蛋白干擾HIF-1α的去分化過程，這將有助于研究具有或不具有USP8突變的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的HIF-1水平是否不同，以及促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的血管化是否可能影響RWWD3基因的產(chǎn)物，RWD含有小泛素化增強(qiáng)子。后者在缺氧時上調(diào)，在垂體腫瘤中過度表達(dá)。RSUME能穩(wěn)定HIF-1，促進(jìn)VEGF-A分泌。因此，RSUME的敲除與體內(nèi)外垂體腫瘤中缺氧誘導(dǎo)因子-1和血管內(nèi)皮生長因子-A產(chǎn)生的減少有關(guān)。USP8是否具有類似于影響促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤血管生成生長因子產(chǎn)生的HIF-1的穩(wěn)定性，有待進(jìn)一步研究。

腫瘤中新血管的形成需要打破腫瘤細(xì)胞之間的細(xì)胞-細(xì)胞接觸。因此，在新生血管形成過程中，不僅產(chǎn)生了刺激血管生長的因子，還產(chǎn)生了降解腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的因子。在這些過程中，基質(zhì)金屬蛋白酶家族酶及其負(fù)調(diào)節(jié)因子發(fā)揮重要作用。這些可溶性因子不僅可以為局部浸潤血管鋪平道路，還可以擴(kuò)散到腫瘤細(xì)胞基質(zhì)和腺瘤周圍的解剖結(jié)構(gòu)中。因此，在血管生成過程中，存在基質(zhì)降解成分支持腫瘤細(xì)胞遷移并侵入腫瘤邊緣周圍組織的風(fēng)險(xiǎn)。RSUME不僅在促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤中具有血管生成特性，而且刺激促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲性生長。正常情況下，促腎上腺皮質(zhì)激素大腺瘤以侵襲性生長為特征，但克魯克細(xì)胞腺瘤中已出現(xiàn)侵襲性生長，如微腺瘤。

在對正常垂體前葉和促腎上腺皮質(zhì)激素的比較研究中，發(fā)現(xiàn)腺瘤中有數(shù)百個基因、MiR、蛋白質(zhì)和肽上調(diào)或下調(diào)。這并不奇怪，因?yàn)樵诔赡耆说拇贵w前葉中，細(xì)胞不正常生長，也不經(jīng)歷血管生成或侵襲。因此，與這些事件相關(guān)的所有因素都存在于促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的一些不同表達(dá)中，但需要強(qiáng)調(diào)的是，這些異常表達(dá)模式主要是促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的結(jié)果，而不是原因。因此，促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤具有不同的非侵襲性和侵襲性生長，如miR106b 25、細(xì)胞周期蛋白D2、鋅指蛋白676、死亡相關(guān)蛋白激酶1和TIMP2基因、與TGF-β和G蛋白信號通路相關(guān)的基因、DNA損傷反應(yīng)通路和粘附斑相關(guān)通路的不同表達(dá)。雖然已經(jīng)推測促腎上腺皮質(zhì)激素異常表達(dá)的因素在促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的擴(kuò)張中起作用，從而代表了普遍接受的藥物治療靶點(diǎn)， 已在少數(shù)小鼠同種異體移植促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤模型中得到證實(shí)，但尚未引起相應(yīng)的臨床研究。

促腎上腺皮質(zhì)激素癌

根據(jù)WHO 2017年的分類，腦垂體癌占所有腦垂體腫瘤的比例不到0.1%，其特點(diǎn)是有形成轉(zhuǎn)移的能力。遺傳性和散發(fā)性垂體瘤均可轉(zhuǎn)化為垂體瘤。雖然促腎上腺皮質(zhì)激素在所有垂體腫瘤中的比例相對較小，但約占所有垂體腫瘤的35%-48%。這可能是由于促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤中難治性腫瘤類型的比例相對較高。在大多數(shù)報(bào)道中，促腎上腺皮質(zhì)激素癌有幾個共同的特征是明顯的，如不完全手術(shù)切除后腺瘤反復(fù)復(fù)發(fā)和短期反應(yīng)，但最終對不同的藥物治療或放療產(chǎn)生耐藥性。通常，從第一次診斷促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤到垂體癌表型完全表達(dá)之間有幾十年的時間。目前沒有證據(jù)表明存在導(dǎo)致腦垂體癌的特定遺傳或表觀遺傳背景或共同因素。在最近的一項(xiàng)薈萃分析中，與難治性垂體腺瘤相比，許多與刺激細(xì)胞生長、血管生成和侵襲性相關(guān)的因子被發(fā)現(xiàn)上調(diào)，而包括生長抑制劑和凋亡誘導(dǎo)劑 Bcl-X和O 6-甲基鳥嘌呤)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶在內(nèi)的幾個因子被下調(diào)。然而，這些因子在侵襲性腺瘤和非侵襲性腺瘤、微腺瘤和大腺瘤或低血供和高血供垂體腺瘤中的表達(dá)不同。這些數(shù)據(jù)表明，與難治性垂體腫瘤增加相關(guān)的變化的積累，而不是垂體癌特異性突變或表觀遺傳變化，最終將導(dǎo)致垂體癌轉(zhuǎn)移的發(fā)展。

替莫唑胺是一種烷基化的化療藥物，已被確定為治療腦垂體癌的有效化合物。在MGMT高表達(dá)的垂體瘤中，替莫唑胺的作用降低。MGMT在克魯克細(xì)胞腺瘤、尼爾森瘤、侵襲性促腎上腺皮質(zhì)激素大腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素癌中的表達(dá)大多較低。這可能解釋了在一些病例中促腎上腺皮質(zhì)激素癌對替莫唑胺治療的相對良好的反應(yīng)。然而，這也表明晚期難治性促腎上腺皮質(zhì)激素瘤型可能已經(jīng)用替莫唑胺治療以防止其轉(zhuǎn)化為促腎上腺皮質(zhì)激素癌。

結(jié)論

促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤多為散發(fā)性腫瘤。只有少數(shù)促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤有遺傳背景，與神經(jīng)內(nèi)分泌綜合征或家族性孤立性垂體腺瘤有關(guān)。在散發(fā)性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中，最近發(fā)現(xiàn)激活復(fù)發(fā)性USP8基因的突變，這種突變存在于約40%分泌促腎上腺皮質(zhì)激素的腺瘤中。USP8突變通過刺激EGFR的表達(dá)參與促腎上腺皮質(zhì)激素的病理生理，從而增強(qiáng)表皮生長因子誘導(dǎo)的促腎上腺皮質(zhì)激素的產(chǎn)生。USP8的突變也增加了SSTR5的表達(dá)，因此USP8突變的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤對生長抑素類似物帕瑞肽通過SSTR5的治療反應(yīng)較好。目前，在促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中沒有發(fā)現(xiàn)其他復(fù)發(fā)性突變，這表明單一的不同突變或表觀遺傳變化可能在促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的發(fā)生中起作用。與正常促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞相比，促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤細(xì)胞分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素能抵抗糖皮質(zhì)激素反饋控制。最近的研究表明熱休克蛋白90的過度表達(dá)與庫欣病有關(guān)。因此，HSP90抑制劑如水飛薊素有望恢復(fù)促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性，逆轉(zhuǎn)庫欣病的病理生理變化。在促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤從微腺瘤到侵襲性大腺瘤，最后到罕見的促腎上腺皮質(zhì)激素癌的發(fā)展過程中，許多因素被上調(diào)或下調(diào)，這可能為新的藥物治療策略提供可能的靶點(diǎn)。然而，盡管在了解促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的發(fā)生和發(fā)展方面取得了顯著進(jìn)展，但仍有許多工作要做，以探索其潛在的機(jī)制，并且新的發(fā)現(xiàn)在臨床應(yīng)用于促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤的診斷和治療方面仍不令人滿意。