歐盟是中國原料藥出口的重要貿易伙伴。2011年，中國向歐盟出口原料藥54.8億美元，占原料藥出口總額的25%。維護這個市場很重要。

目前，中國對歐盟市場的原料藥出口必須通過歐洲藥品質量管理局(EDQM)的現(xiàn)場檢驗，才能獲得CEP證書。根據EDQM官方數據，截至2011年12月7日，中國原料藥企業(yè)已獲得367項CEP證書，其中有效CEP證書335項，取消、暫停和過期CEP證書32項，企業(yè)不時被暫停和吊銷CEP證書。2010年，EDQM對全球34家制造企業(yè)進行了現(xiàn)場檢查，暫停16項CEP證書，取消8項，檢查不合格率非常高。

對于中國原料藥企業(yè)來說，成功通過EDQM的現(xiàn)場檢驗，有效避免CEP申請中的常見問題，快速申請CEP證書至關重要。針對企業(yè)存在的這些問題，醫(yī)保商會與EDQM在陜西Xi聯(lián)合舉辦了“2011年歐洲CEP認證操作實務專題培訓會議”，幫助中國醫(yī)藥企業(yè)掌握申請CEP證書的文件編制和現(xiàn)場驗證操作實務，提高中國醫(yī)藥企業(yè)的質量管理水平。

培訓會議邀請了EDQM官員弗洛倫斯·貝努瓦-古約德博士和帕斯卡爾·普肯斯-倫瓦特博士。就歐盟原料藥申報文件的要求、原料藥現(xiàn)場檢驗程序的重大缺陷和更新、如何建立原料藥雜質和殘留溶劑的質量標準、如何準備CEP申請和重大缺陷、如何設置雜質規(guī)格和標準的案例分析、如何準備CEP申請的修訂、如何準備現(xiàn)場檢驗和EDQM現(xiàn)場檢驗程序、認證申請的電子提交等提供培訓和指導。，并回答企業(yè)實際操作中的問題。

文化教育申報文件應以何種格式提交

根據EDQM的要求，CEP文件通常以電子文件的形式提交。

電子文檔提交的內容主要分為三個模塊，即模塊1、模塊2和模塊3。模塊1主要包括申請表、后記、專家信息(如專家簡歷等。)及其他證明資料(如毒理學報告、CEP簽字復印件等。)，通常以PDF格式提交；模塊2主要包括質量概述(簡稱eQOS)，通常以EDQM網站上提供的PDF格式提交。模塊3主要包括CTD的技術文檔，通常以eCTD格式提交(參考EMA的指南文檔“eCTD”-格式ASMFs文檔的用戶指南)。

電子提交格式可以是PDF、Nees或eCTD (CEP申請僅適用于化學物質，TSE申請不適用)。如果企業(yè)以PDF格式提交，則三個模塊應以PDF格式分別提交。如果企業(yè)以NeeS格式提交，可以參考NeeS格式指南，該指南要求企業(yè)建立合適的目錄表來說明CTD文件/目錄結構；如果一個企業(yè)以eCTD格式提交，要求提交格式的結構與當前ICH M2 EWG的eCTD描述一致。對于向EDQM提交的任何歐洲技術設計書，應使用適當的確認(檢查)工具進行技術確認，并應提供確認報告的副本。每個eCTD文件應有一個提交類型，包括組織描述、申請和程序，并應提供一封回復信，其中應回答每個模塊或更新所需的所有問題。陳老師18575592846

對于中國API企業(yè)來說，他們的產品大部分是化學API，一般都是以eCTD格式提交的。企業(yè)應特別注意每個模塊中修訂和更新部分的提交。

如何準備修訂后的CEP申請

CEP有效期為5年，CEP持有人應在到期前6個月申請更新。如果企業(yè)能夠不斷更新檔案，CEP的有效期將是不確定的。

CEP持有人應及時將變更通知客戶，并向客戶提供修訂后的CEP。CEP的修訂類型主要有通知、小改、大改、更新(5年后)、專論修訂或法規(guī)變更后更新等。

企業(yè)修訂CEP申請，首先要提供申請表，申請表主要包括提供適當的行政信息，在分類表中選擇修訂類型，在發(fā)票上選擇相應的修訂，并簽署修訂；其次，應提供技術資料的修訂申請，主要包括變更原因、確保滿足條件、更新文件章節(jié)、具體輔助文件、所有批次的結果等。

中心平臺應用的類型以及如何避免中心平臺缺陷應用

CEP證書是指歐洲藥典專論中描述的原料、輔料、藥材/草藥制劑等物質對歐洲藥典適應性證書的申請。CEP證書主要分為四種:化學類CEP證書、TSE-CEP證書、草藥類CEP證書、不同等級的化學類CEP證書。

一般情況下，CEP申請流程如下:企業(yè)申請——EDQM確認(如有缺陷，需企業(yè)補充資料)——EDQM評估員評估(如需現(xiàn)場檢查或需要補充資料)——授予或拒絕CEP證書。當EDQM開始計時，它將向企業(yè)EDQM開具收據和發(fā)票，企業(yè)需要支付3000歐元。整個申請過程大約需要15個月。企業(yè)提交申請后，EDQM在確認收到新的一次性有效文件后5個月內將評估結果通知申請人，并要求申請人在6個月內回復初始補充要求。之后，EDQM在4個月內對回復進行評估。

2011年API企業(yè)在CEP應用中關注的十大缺陷主要包括合成路線、起始原料的定義、遺傳毒性雜質的確認、供應商提供的起始原料的等效性證明、起始原料的質量標準、成為其他溶劑的一類溶劑的污染物、試劑/溶劑的質量標準、關鍵中間體的雜質限量要求、歐洲藥典和內部方法對相關物質的交叉驗證、最大批次空和各種理論的適應性，此外，企業(yè)需要觀察生產過程中的缺陷、物料控制、關鍵步驟和中間體控制、雜質和穩(wěn)定性。

針對上述缺陷，Pascale Poukens-Renwart表示，企業(yè)可以在EDQM網站上找到附錄1的修訂版，即修訂后的決議AP-CSP(93)5，其中詳細描述了EDQM希望在檔案中看到的內容。同時，企業(yè)需要牢記，CEP認證是歐洲藥典的適應性認證，檔案中的參考資料和技術術語應來源于歐洲藥典或至少源于歐洲藥典，并要求表明理論適用于控制應用物質的實際質量。只有做好充分的準備，在檔案中給予充分的數據說明，檔案才能順利通過。

如何準備現(xiàn)場檢查

EDQM可在授予CEP證書前后對企業(yè)進行現(xiàn)場檢查，主要檢查企業(yè)提交的文件、歐盟GMP第二部分和歐盟GMP附錄的符合性。企業(yè)需要做好檢查前、檢查中、檢查后的所有工作。

檢驗前，簽署聲明，表明公司愿意接受現(xiàn)場檢驗，公司正在按照歐盟GMP第二部分規(guī)范(ICH-Q7)的要求進行生產，并愿意隨時接受GMP并備案符合性檢驗。檢驗前，公司可以通過電子郵件提前與EDQM檢驗員聯(lián)系，確認檢驗的初步信息，并準備檢驗審核歷史、原料藥生產數量、計劃停產日期、全球定位系統(tǒng)坐標、原料藥目錄等可能提出的相關問題及相關材料。同時，公司也可以在檢查計劃表中準備相關的評估材料(注:對于EDQM官員要求的信息，如果不回復，將會隱瞞事實，影響相關檢查事項)。EDQM第二次聯(lián)系企業(yè)時，會通知企業(yè)進行現(xiàn)場檢查，通知中會提到具體日期和被檢查產品。如果企業(yè)在預定日期不接受檢查，將被視為拒絕檢查，然后暫停和/或關閉相關CEP進行申請。當然，企業(yè)也可以提供有力的證據來說明有例外。

該公司有責任向EDQM發(fā)出邀請函，將其掃描成信函，并通過電子郵件發(fā)送給檢查員，以滿足EDQM官員的簽證要求。同時，要幫助EDQM官員預定酒店和提供交通工具，在現(xiàn)場檢查時提供工作餐，并負責檢查官員的接送。通常公司的財務也需要做相應的準備。一般來說，三天檢查期的費用為5000歐元，兩天檢查期的費用為3500歐元，一天檢查期的費用為2000歐元，公司需要現(xiàn)場支付。EDQM官員支付交通和住宿費用。

在檢查期間，檢查員將審查現(xiàn)場和文件。公司應根據PIC/S-EU模板提供現(xiàn)場管理文件，保證能夠搜索任何質量文件，并要求員工坦誠、清晰、誠實地回答檢驗員的問題。同時，公司還應提供當前完整的生產設施布局和材料清單。

公司要避免干預生產，建墻，粉刷工廠和設施，到處貼新標簽，更換所有基礎設施，偽造文件，起草新法規(guī)和更新舊法規(guī)，雇傭新員工。當EDQM視察員視察工廠時，他們可以偏離計劃和建議的方向。如果他們認為與檢查范圍有關，可以要求進入任何區(qū)域，在生產操作中直接向員工提問。他們會用數碼相機作為輔助工具，記錄設施的GPS坐標等。EDQM檢驗員審核文件時，公司需要為檢驗員準備好所有與GMP相關的文件(檢驗計劃表中提到了核心文件)，盡快提供所需文件，確保合適的員工出席，確保及時回答問題，并確保記錄文件和操作文件在指定位置。檢查員將檢查生產過程、規(guī)范和標準、分析方法與提交的認證文件的一致性，并檢查任何原始數據等。必要時，可要求財務部門提供相關文件。

檢查后，報告將在6周內發(fā)出。企業(yè)應在收到檢驗報告之日起一個月內進行回復，回復內容應由文件證明并反映實際措施，與認證文件不一致的應通過DCEP的修訂程序進行規(guī)定和處理。根據評審結果，公司將被評為符合要求、處于邊緣狀態(tài)、不符合要求等。如果檢驗報告存在重大缺陷，EDQM可以直接取消或暫停CEP證書；如果檢查員提出對檢查報告中的材料進行修改和補充，企業(yè)需要提交整改計劃并承諾采取實際行動；如果企業(yè)處于邊際狀態(tài)，企業(yè)需要提交糾正措施計劃。在EDQM官員審查公司的糾正措施計劃后，評級結果可以升級以達到或降低以滿足要求。

如何減少現(xiàn)場檢驗中的缺陷

EDQM進行現(xiàn)場檢查的主要原因是歐盟成員國、歐洲貨幣管理局和EDQM對檔案有疑問，需要核實提交的數據等。同時，制造商也可以要求EDQM進行現(xiàn)場檢查。此外，EDQM在歐洲藥品管理局和倫敦設立了GMP/GDP檢查員工作組，主要負責討論歐盟法規(guī)、歐盟GMP數據庫、藥品GMP(第1部分，附錄)、API GMP(第2部分，附錄)、GDP、集中審查程序下的產品缺陷和檢查、相互承認協(xié)議下的GMP域管理、ICH Q8、Q9和Q10的實施以及社區(qū)項目管理。

培訓期間，EDQM官員多次提醒企業(yè)，在2010年的現(xiàn)場檢查中，發(fā)現(xiàn)許多企業(yè)的GMP存在與質量相關的重大缺陷，如質量審核、變更控制、過程驗證、不良清潔驗證、過程設備/裝置和設施、實驗室控制和材料管理等。在質量審核中，存在過程相關或標準相關數據不一致的缺陷。

與此同時，企業(yè)要注意起始原料的相關問題，這也是一大缺陷。比如起始原料在接近最后一步時，并不是廠家自己準備造成的，而是起始原料的工藝步驟過于復雜或者混亂，或者生產過程中的某些步驟被分包出去的相關問題，這也將是現(xiàn)場檢驗過程中的主要缺陷之一。當然，起始原料的問題也可能是由于對GMP原理缺乏了解，導致交叉污染等風險問題。對于成品生產企業(yè)，必須選擇符合GMP要求的原料藥供應企業(yè)，同時提高審核和監(jiān)控能力。作為原料藥供應商，我們必須意識到我們的責任，支持我們的客戶，嚴格遵守歐盟原料藥的GMP要求?？傊瑢τ诓环螱MP體系的API企業(yè)來說，現(xiàn)場檢查是發(fā)現(xiàn)違法GMP標準操作并采取必要措施的有力工具。

EDMF和COS證書是原料藥進入歐洲市場的有效和必要的證明材料，是用于證明藥品中所用原料藥質量的文件，以支持在歐洲使用該原料藥的藥品上市(MAA)申請；兩者有什么區(qū)別？

首先是評價方法的不同。EDMF由單一國家的機構進行評估，與整個制劑的上市許可申請文件一起作為制劑上市許可申請文件的一部分進行評估。根據準備的不同，不同的評估機構側重點不同，所以對文件的要求不同，問的問題也不同。無論原料藥用于哪種制劑，也無論EDMF是否已經注冊，都必須重新評估。因此，我們的原材料制造商需要花費更多的時間和精力來多次申請注冊。COS申請文件由相關部門組成的專家委員會審核，評審結果將決定是否頒發(fā)COS證書。一種原料藥一旦獲得COS證書，就可以在歐洲藥典委員會31個成員國的所有制劑生產廠家的制劑生產中使用。

其次，目標情況不同。EDMF與使用原料藥的藥物制劑的營銷許可申請(MAA)密不可分，必須由使用原料藥的歐洲最終用戶申請；COS證書是直接發(fā)給API廠商的，所以可以由API廠商獨立申請，不需要現(xiàn)成的中間商和終端用戶，所以廠商在申請過程中更加積極。

第三，適用范圍不同。EDMF計劃適用于所有原料藥。只要它們是原料藥，就可以通過EDMF文件進入歐洲市場，不管它們是否在歐洲藥典中有記錄。COS證書只能處理歐洲藥典記載的物質。當然，它們不僅是原料藥，也是生產制劑的輔料。國內的藥用輔料也可以申請COS證書。

第四，要求的信息不同。例如，EDMF文件必須包括藥物穩(wěn)定性的研究數據，這在COS證書申請文件中是不需要的。

第五，申請結果不同。申請COS證書的結果是直接給API的生產廠家開證書。只要將此證書的復印件提供給歐洲的中間商或最終用戶，對方就可以購買我們的API，而EDMF文件的注冊結果是只告知制劑生產廠家EDMF文件的注冊號，歐洲認證機構不會告知API生產廠家。原料藥的生產廠家只能向負責申請注冊的歐洲藥物制劑生產廠家查詢這個注冊號。