6月11日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《重組人凝血因子ⅷ臨床試驗(yàn)技術(shù)指南》和《重組人凝血因子ⅸ臨床試驗(yàn)技術(shù)指南》的通知，以規(guī)范和指導(dǎo)重組人凝血因子ⅷ和重組人凝血因子ⅸ產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的實(shí)施，促進(jìn)該類產(chǎn)品的健康發(fā)展。

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6月11日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《重組人凝血因子ⅷ臨床試驗(yàn)技術(shù)指南》和《重組人凝血因子ⅸ臨床試驗(yàn)技術(shù)指南》的通知，以規(guī)范和指導(dǎo)重組人凝血因子ⅷ和重組人凝血因子ⅸ產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的實(shí)施，促進(jìn)該類產(chǎn)品的健康發(fā)展。

血友病是一種缺乏凝血因子的遺傳病。目前主要的治療手段是相應(yīng)因素的替代療法。市場上的產(chǎn)品主要是血源性凝血因子和重組凝血因子。

綜合藥物數(shù)據(jù)庫PDB顯示，隨著更多血友病患者傾向于選擇預(yù)防性治療，對凝血因子ⅷ和凝血因子ⅸ產(chǎn)品的需求也相應(yīng)增加。與血源性凝血因子相比，重組產(chǎn)物不受原血漿的限制，可降低病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。

數(shù)據(jù)來源:PDB綜合藥物數(shù)據(jù)庫

根據(jù)新藥研發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫(CPM)顯示，國內(nèi)很多企業(yè)都在積極研發(fā)和申報(bào)重組人凝血因子VIII產(chǎn)品。

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然而，重組人凝血因子ⅸ在中國僅在四川遠(yuǎn)大沭陽藥業(yè)有限公司注冊。

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同時(shí)，國外很多企業(yè)也申報(bào)了重組人凝血因子VIII和凝血因子VIII產(chǎn)品的進(jìn)口注冊。

對于重組人凝血因子ⅷ和凝血因子ⅸ產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)，國內(nèi)尚無相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行指導(dǎo)。2017年，CDE啟動起草《重組人凝血因子ⅷ臨床試驗(yàn)技術(shù)指南》和《重組人凝血因子ⅸ臨床試驗(yàn)技術(shù)指南》。2017年11月30日，召開專家會議，討論初稿內(nèi)容。會后形成的征求意見稿于2018年4月19日至2018年5月18日在CDE網(wǎng)站廣泛征集。2018年9月20日，CDE組織了一次專家會議，討論反饋的相關(guān)內(nèi)容，并形成了該指導(dǎo)原則的最終草案。

兩個指導(dǎo)原則的目的是更好地規(guī)范和指導(dǎo)重組人凝血因子ⅷ和重組人凝血因子ⅸ產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的實(shí)施，促進(jìn)這些產(chǎn)品的良性發(fā)展。指導(dǎo)原則分為前言、適用范圍、研究綜述、上市前研究、上市后研究、生產(chǎn)過程變更產(chǎn)品研究、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃七個方面。需要指出的是，這一指導(dǎo)原則是基于以往國內(nèi)外對重組人凝血因子ⅷ和重組人凝血因子ⅸ的臨床研究成果和經(jīng)驗(yàn)。討論的內(nèi)容可能沒有涵蓋臨床研究的所有方面。具體產(chǎn)品和實(shí)際應(yīng)用中的具體問題要具體情況具體研究決定。這一指導(dǎo)方針將隨著科技的發(fā)展和經(jīng)驗(yàn)的積累而逐步完善。

《指導(dǎo)原則》的適用范圍

鑒于血液衍生凝血因子和重組凝血因子在來源和過程上的巨大差異，本指導(dǎo)原則側(cè)重于重組產(chǎn)品。在參考2016年專家會議討論結(jié)果的基礎(chǔ)上，可將血源性凝血因子的要求加入PK/PD試驗(yàn)的要求中，即血源性凝血因子VIII的安全性和有效性研究需要至少50項(xiàng)單臂試驗(yàn)，包括12項(xiàng)PK/PD試驗(yàn)，血源性凝血因子VIII的安全性和有效性研究需要30項(xiàng)單臂試驗(yàn)，包括12項(xiàng)PK/PD試驗(yàn)。

(2)對臨床試驗(yàn)人群的要求

PUPs人群的臨床研究可在重組凝血因子上市后進(jìn)行，樣本量至少為30例重組人凝血因子ⅷ可評價(jià)病例和20例重組人凝血因子ⅸ可評價(jià)病例。

(3)有害物質(zhì)暴露天數(shù)的收集

PTPs的基線暴露日期采用≥150EDs的標(biāo)準(zhǔn)(6歲以下患者要求≥50EDs)。受試者是否符合PTPs的定義必須由研究人員確認(rèn)，患者的主訴和診斷/治療年限不予認(rèn)可。

(4)安全性有效性研究和藥代動力學(xué)研究的研究程序

建議先進(jìn)行單次給藥的PK研究，最好設(shè)置≥2個劑量組，了解產(chǎn)品的藥代動力學(xué)特征和初步安全性。單次PK試驗(yàn)完成后可考慮按需和預(yù)防性治療研究，預(yù)防性治療研究可考慮PK試驗(yàn)重復(fù)給藥。按需治療和預(yù)防性治療的安全性和有效性的研究不需要在給藥3-6個月后等待重復(fù)的PK試驗(yàn)。

(5)納入外科病人

考慮到受試者的安全性，建議僅納入接受擇期手術(shù)的患者，以調(diào)查凝血因子的有效性和安全性。

(6)抑制劑不良反應(yīng)報(bào)告

應(yīng)報(bào)告所有類型抑制劑的嚴(yán)重不良事件，并在臨床試驗(yàn)計(jì)劃中規(guī)定抑制劑的后續(xù)治療計(jì)劃。

(七)兒童(< 12歲)測試

兒童試驗(yàn)應(yīng)在從≥12歲的受試者獲得一些數(shù)據(jù)后進(jìn)行?？紤]到兒童受試者的依從性，PK試驗(yàn)的采血點(diǎn)數(shù)量可以適當(dāng)減少。研究人員可能會考慮在預(yù)防性治療的臨床試驗(yàn)中對兒童重復(fù)給藥的藥代動力學(xué)研究。兒童臨床試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)年齡分為兩組:< 6歲組；≥6歲< 12歲(重組凝血因子IX可分為年齡亞組)。

此外，《指導(dǎo)原則》中的一致性、措辭和語序等問題也做了部分修改。詳見兩個指導(dǎo)原則中的具體內(nèi)容。