托法西提的臨床應(yīng)用標(biāo)志著類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的治療正式進(jìn)入分子靶向治療時(shí)代，也為風(fēng)濕病學(xué)家的臨床用藥提供了新的選擇。

來源|醫(yī)學(xué)風(fēng)濕免疫頻道

李夢韜教授

北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科副主任教授、博士生/臨床博士后導(dǎo)師中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會常委兼秘書長

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種致殘率高、疾病負(fù)擔(dān)重的疾病，由該疾病引起的關(guān)節(jié)疾病是我國肢體殘疾的主要原因。但通過規(guī)范化治療，可以達(dá)到控制炎癥、改善關(guān)節(jié)功能、控制疾病進(jìn)展的治療目的。

新的口服小分子靶向JAK激酶抑制劑托法西提已被最新的歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)指南、美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)指南和2018年中國類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷和治療指南推薦為對傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物(csDMARDs)反應(yīng)不佳或?qū)A不耐受的患者的一線治療的新選擇。

8月18日，在PIIC論壇上，李夢韜教授根據(jù)大量臨床研究、現(xiàn)實(shí)世界研究和安全性數(shù)據(jù)，與與會專家討論了托法替尼的臨床應(yīng)用療效和安全性。

李夢韜教授在會上介紹:“托法昔布是第一種用于臨床的小分子靶向JAK激酶抑制劑。經(jīng)過20年的研發(fā)，可謂20年一劍。Tofacib為風(fēng)濕病學(xué)家提供了一種新的武器，但它不是一把‘利刃’，需要在很多臨床方面進(jìn)行驗(yàn)證。”

01

藥理學(xué)數(shù)據(jù)中的小分子靶向JAK激酶抑制劑

——“方便快捷”

我國RA患者眾多，藥物的方便快捷成為很多患者比較關(guān)注的問題。“口服”作為目前國內(nèi)唯一的小分子靶向口服藥物，與生物制劑注射給藥方式相比，大大提高了患者的依從性，但患者難免會懷疑“口服”的效果是否會比“注射給藥”慢。

根據(jù)托法替尼的藥代動力學(xué)建議，口服托法替尼后0.5-1小時(shí)內(nèi)可達(dá)到血漿藥物濃度峰值，絕對口服生物利用度為74%，且給藥不受食物影響。每日兩次(BID)給藥后，托法替布在24-48小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，可迅速起效。

血液藥物濃度-時(shí)間曲線

“JAK抑制劑的半衰期比生物制劑短，因此它們不會持續(xù)抑制細(xì)胞因子途徑。此外，托法替尼的藥效活性時(shí)間可維持12小時(shí)，這也是托法替尼每天給藥兩次的原因?！崩顗繇w教授說。

此外，托法替布可快速吸收和消除，無藥物蓄積，第1天和第6天的平均藥物濃度-時(shí)間曲線相似。因此，托法替比可用于輕度肝損害或輕度或中度腎損害的患者，僅在出現(xiàn)中度肝損害或重度腎損害時(shí)才應(yīng)調(diào)整劑量。

血液藥物濃度-時(shí)間曲線

李夢韜教授在會上指出，托法西提和甲氨蝶呤(MTX)的藥代動力學(xué)不受影響。體重、年齡、性別、種族、食物等多種內(nèi)外因素都不會影響托法替尼的藥代動力學(xué)，因此無需調(diào)整劑量。

綜上所述，托法tib口服后吸收迅速，說明其具有快速起效的特點(diǎn)。藥代動力學(xué)不受很多內(nèi)外因素影響，提示方便安全。

02

來自臨床研究數(shù)據(jù)的小分子靶向JAK激酶抑制劑

——“安全高效”

口服同步研究[2]是一項(xiàng)為期12個(gè)月的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床研究。在這項(xiàng)研究中，托法替比5毫克或10毫克BID給藥于csDMARDs療效不佳的活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。

研究主要終點(diǎn)分析顯示，6個(gè)月時(shí)，tofacitib 5mg BID+CSDMARD患者達(dá)到ACR20/50/70(美國風(fēng)濕病學(xué)會定義的關(guān)節(jié)炎改善20%/50%/70%)的比例和DAS28-4(ESR)的緩解率明顯優(yōu)于對照組?；颊叩纳钯|(zhì)量和功能(have迪)也得到了顯著改善。

研究結(jié)論表明，托法替尼可有效控制和緩解對心血管疾病相關(guān)呼吸窘迫綜合征(主要是MTX)反應(yīng)不佳的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的疾病進(jìn)展。

在藥物安全性方面，李夢韜教授說，“托法替尼治療相關(guān)的不良事件的總體發(fā)生率是穩(wěn)定的。在口服同步研究的中國人群中，參與研究的大多數(shù)患者對托法替尼具有良好的耐受性，92.1%的患者完成了研究。這表明托法替尼不僅有效，而且安全?！?/p>

03

來自真實(shí)數(shù)據(jù)的小分子靶向JAK激酶抑制劑

——“可靠有效”

據(jù)李夢韜教授介紹，中國類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎直報(bào)項(xiàng)目(CREDIT)已于2016年11月27日注冊。截至2018年7月31日，已有32，205名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者登記，其中145名患者納入尚潔(枸櫞酸托法替尼)亞組分析。

根據(jù)瑞士信貸(CREDIT)的真實(shí)數(shù)據(jù)，與csDMARDs患者相比，接受托法替尼治療的患者發(fā)病年齡和診斷年齡更小，病程更長，疾病活動性更高，醫(yī)生對疾病的整體評估也更高。

在第一個(gè)月、第三個(gè)月和第六個(gè)月，信貸部對托法替尼檸檬酸鹽亞組的患者進(jìn)行了隨訪。結(jié)果表明，治療后患者的疾病活動度明顯提高，達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的患者比例明顯增加。

信貸項(xiàng)目數(shù)據(jù)報(bào)告:枸櫞酸托法昔布片的亞組分析和隨訪

信貸項(xiàng)目數(shù)據(jù)報(bào)告:枸櫞酸托法昔布片的亞組分析和隨訪

數(shù)據(jù)庫中使用托法替尼枸櫞酸片的145例患者電話回訪，回訪率為80.7% (117例)。77.9%(81例)仍在服藥。頭痛3例，其他(疼痛)2例，感染1例，無嚴(yán)重不良事件。李夢韜教授說:“平均用藥3個(gè)月后，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這就是為什么患者繼續(xù)使用枸櫞酸托法替尼片。”

托法西提其他領(lǐng)域的現(xiàn)實(shí)世界研究結(jié)果顯示[3][4][5]

托法替布單藥療效與聯(lián)合治療及腫瘤壞死因子拮抗劑（TNFi）聯(lián)合治療療效相似是否合并MTX對托法替布療效無顯著影響托法替布可有效降低亞洲患者疾病活動度評分（托法替布在中國尚未批準(zhǔn)單藥治療的適應(yīng)證）

綜上所述，托法替比在我國治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效和安全性已逐漸被臨床實(shí)踐所驗(yàn)證。

04

小分子靶向JAK激酶抑制劑使更多的患者

未來收益的前景是可以預(yù)期的

多項(xiàng)研究證實(shí)，接受托法替尼治療的患者的嚴(yán)重感染、結(jié)核病、惡性腫瘤、心血管事件、消化道穿孔和死亡等不良反應(yīng)的發(fā)生率穩(wěn)定，并保持在非常低的水平。李夢韜教授強(qiáng)調(diào):“值得注意的是，對于使用強(qiáng)的松的劑量>:臨床醫(yī)生應(yīng)警惕7.5毫克/天、年齡增加、女性、有院外感染史和住院次數(shù)較多的患者發(fā)生帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)。[6]"

此外，根據(jù)輝瑞安全性數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計(jì)，托法西丁上市3年以來，感染、腫瘤、肝功能異常的發(fā)生率一直穩(wěn)定，臨床試驗(yàn)之外無新的安全性風(fēng)險(xiǎn)。[7]

托法特檸檬酸鹽片劑已經(jīng)在全球上市6年了，已經(jīng)使用了22500多年。它們被廣泛用于對心血管疾病反應(yīng)不佳的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。在中國成功上市一周年之際，以其卓越的療效、便捷的用藥、患者良好的體驗(yàn)，逐漸成為越來越多醫(yī)生治療RA的有力武器，讓更多患者達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，回歸健康生活。

李夢韜教授還說:“托法昔布在中國上市已經(jīng)一年多了，積累的真實(shí)世界數(shù)據(jù)可以給臨床醫(yī)生帶來很多啟示，有助于臨床醫(yī)生對托法昔布的特性有更深入的了解。我們相信，隨著未來長期的臨床用藥監(jiān)測，托法替比將繼續(xù)獲得更豐富、更全面的療效和安全性數(shù)據(jù)，讓更多的RA患者從中受益?！?/p>

會議介紹

輝瑞炎癥與免疫論壇(PIIC)于2018年8月18日在京成功舉辦。本次論壇匯聚了風(fēng)濕病學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的數(shù)十位頂尖專家和數(shù)百名臨床醫(yī)生，就風(fēng)濕病學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展、前沿和臨床實(shí)踐等課題進(jìn)行了深入交流，為我國風(fēng)濕病學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的醫(yī)生搭建了又一個(gè)高水平的學(xué)術(shù)交流平臺。

引用

[1]托法替尼檸檬酸鹽片劑的說明。20170310

[2]Kremer J，等.托法替尼聯(lián)合非生物性疾病改善抗風(fēng)濕藥物治療活動期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者:一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn).安實(shí)習(xí)醫(yī)師。2013年8月20日；159(4):253-61.

[[3]穆罕默德·金，等.國際風(fēng)濕病雜志。2017;20(S1):3-16。

[4]巖本安等《公共科學(xué)圖書館·綜合》。2017;12(5):e0177057。

[5]森斯等.實(shí)習(xí)醫(yī)師。2018;57(5):663-670.

[6]柯蒂斯JR，等安大黃迪斯。2016;75 (10): 1843-1847.

[7]科恩S，等.風(fēng)濕特2018；doi: 10.1007/s40744-018-0097-3。