作者|卡羅爾

近年來，業(yè)界關(guān)于新產(chǎn)品技術(shù)的經(jīng)濟(jì)信息越來越受到關(guān)注，許多國家在藥品監(jiān)管和報銷過程中，除了臨床有效性外，還考慮了經(jīng)濟(jì)價值證據(jù)。

2020中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南中根據(jù)是否采用模型將藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價分為基于模型的研究（Model-based study）和基于個體水平數(shù)據(jù)的研究（Individual-leveldata-based study）[1]。其中，基于模型的研究中常用的模型有決策樹、馬爾可夫模型、離散事件模擬模型（Discrete events simulation model, DES）和分區(qū)生存模型（Partitioned survival model）等?；趥€體水平數(shù)據(jù)的研究則可根據(jù)數(shù)據(jù)收集時間、方式和研究有無干預(yù)因素繼續(xù)進(jìn)行細(xì)分（如下圖）：

隨著慢性進(jìn)行性疾病的患病率和成本不斷增加，越來越多的經(jīng)濟(jì)性評價在評估過程中將臨床試驗數(shù)據(jù)和具有常規(guī)臨床實(shí)踐代表性的外部數(shù)據(jù)相結(jié)合。此外，越來越多的隨機(jī)對照試驗（Randomized controlled trials, RCTs）開始評估藥物在臨床實(shí)踐中的比較效果（Comparative effectiveness），這也為基于試驗的經(jīng)濟(jì)性評價研究帶來了新的機(jī)遇。

接下來本文將對基于臨床試驗的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價（Economic evaluations alongside clinical trials, EEACTs）進(jìn)行展開介紹。

不同于基于模型的藥經(jīng)評價，EEACTs中使用的成本、效果數(shù)據(jù)都為真實(shí)試驗中收集的同一組患者個體數(shù)據(jù)而非外部獲取的數(shù)據(jù)，經(jīng)濟(jì)性評估和臨床評估同步進(jìn)行而非各自獨(dú)立進(jìn)行。

這種將早期藥物臨床試驗與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價相結(jié)合的方法在保證成本和效果數(shù)據(jù)的內(nèi)部一致性的同時也能促進(jìn)臨床醫(yī)學(xué)專家和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)專家間的合作。

其特點(diǎn)可總結(jié)為以下四點(diǎn)[2]：

1）經(jīng)濟(jì)性評價中的比較對象和試驗的治療方案保持一致；

2）經(jīng)濟(jì)性數(shù)據(jù)都在試驗內(nèi)進(jìn)行收集；

3）成本和健康效果（Health outcome）估算值由試驗中產(chǎn)生個體患者水平數(shù)據(jù)匯總生成；

4）經(jīng)濟(jì)性評價的研究時限取決于試驗隨訪期時長。

其中最常采用的研究設(shè)計方式為圍繞RCT的平行研究，也被稱為“騎在試驗背上”的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價（Piggybackevaluations）。這類研究通常搭載在藥物Ⅲ期臨床試驗中進(jìn)行，它的優(yōu)勢體現(xiàn)在RCT采用隨機(jī)、盲法和對照的設(shè)計原則，可將偏倚（Bias）和混淆（Confounding）最小化的同時將內(nèi)部效度（Internal validity）最大化[3]。但是另一方面，RCT對試驗環(huán)境的嚴(yán)格限制也給最終結(jié)果的可推廣性（Generalizability）帶來了不少限制，藥物在實(shí)際臨床中的治療效果可能無法得到體現(xiàn)。與此同時，試驗隨訪期通常會短于最佳的經(jīng)濟(jì)性評價研究時限，導(dǎo)致藥物的成本效果（Cost-effectiveness）估算值可能并不精確[2, 4]。

針對以上提出的局限性，Drummond等人在《Methodsfor the economic evaluation of health care programmes》中指出，研究者可通過使用更真實(shí)、更具實(shí)效性（Pragmatic）的試驗設(shè)計方案，來增加研究結(jié)果的外部有效性[3]。實(shí)效性隨機(jī)對照試驗（Pragmatic RCTs， pRCT）的概念最早由Schwartz 和 Lellouch 教授在1967年提出[5]，他們將RCT分為解釋性隨機(jī)對照試驗（Explanatory RCTs, eRCT）和實(shí)效性隨機(jī)對照試驗。

二者的區(qū)別在于，pRCT對隨機(jī)化后患者的招募和隨訪方式限制更少，通常不會嚴(yán)格地控制干預(yù)方案的實(shí)施過程，目的是在日常實(shí)際應(yīng)用環(huán)境下對不同的臨床治療方案進(jìn)行選擇，再對其進(jìn)行效果評價；eRCT的目的則是在理想的研究環(huán)境下，對研究對象采用嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)，針對研究問題進(jìn)行因果關(guān)聯(lián)的驗證，進(jìn)行干預(yù)措施的效力評價。但是，沒有任何一個隨機(jī)對照試驗是純粹的pRCT或eRCT，具體的特征可通過PRECIS（The pragmatic-explanatory continuum indicator summary）來進(jìn)行多維度連續(xù)性評估[6]。圖2總結(jié)了兩種隨機(jī)對照試驗的主要區(qū)別，一個試驗的解釋性程度越深，意味著需要從試驗外部獲取的補(bǔ)充性數(shù)據(jù)就越多，在經(jīng)濟(jì)性結(jié)果分析中對建模的需求也就越多。

此外，臨床試驗中產(chǎn)生的個體水平數(shù)據(jù)也會帶來一些數(shù)據(jù)分析上的問題，最常見的如成本數(shù)據(jù)右偏（Right-skewed），數(shù)據(jù)缺失（Missing data），數(shù)據(jù)刪失（Data censoring），增量成本效益比（Incrementalcost-effectiveness ratios, ICER）的采樣不確定性（Sampling uncertainty）等，這些問題可通過構(gòu)建統(tǒng)計模型（如一般線性模型、雙欄模型）和多重數(shù)據(jù)插補(bǔ)法等來解決，具體解決方法可參考《Methods for the economic evaluation of health care programmes》中第8.3章節(jié)內(nèi)容[2]。

為了更好地促進(jìn)EEACTs的未來發(fā)展，國際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)會 (ISPOR)早在2005年就針對伴隨臨床試驗的成本效果分析發(fā)布了相關(guān)指導(dǎo)建議[7]，隨后在2015年進(jìn)行了更新，在試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)選擇、數(shù)據(jù)分析方法和結(jié)果報告方面給出了一些新的建議[8]，在這里僅列舉出部分：

1）試驗設(shè)計應(yīng)旨在評估效果（Effectiveness）而不是效力（Efficacy），并直接從研究對象那里獲取健康效用和衛(wèi)生資源使用的相關(guān)數(shù)據(jù);

2）在試驗期間將經(jīng)濟(jì)性數(shù)據(jù)的收集過程充分納入;

3）在研究開始時應(yīng)制定相關(guān)數(shù)據(jù)分析計劃以為實(shí)際分析過程提供指導(dǎo);

（剩余部分可參考ISPOR原文）

總之，EEACTs作為一種常用的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法，在提高研究結(jié)果內(nèi)部效度的同時，也帶來了一些方法學(xué)難題。雖然在過去二十年里已經(jīng)有很多可行的解決方法被提出，但是并沒有一組方案可以統(tǒng)一應(yīng)用于所有試驗，未來仍需要進(jìn)一步探索和完善。