引導(dǎo)閱讀

人和動(dòng)物的區(qū)別在于人類可以制造工具，而合成化學(xué)是一門讓人類制造更好工具的偉大學(xué)科。合成化學(xué)致力于用創(chuàng)新的策略或智慧使分子變得更好、更高效，甚至創(chuàng)造新的分子。什么是分子？是女性身上的香水，是治療癌癥的特效藥，是電動(dòng)車?yán)锏碾姵?，是人們手中的蘋果手機(jī)……分子無處不在，我們的生活就是由分子組成的。

為什么要研究分子？為什么不改一下問題？你的蘋果手機(jī)一天能袖手旁觀，十天不能袖手旁觀？“極限在哪里？”這就是合成化學(xué)要尋找的答案。因此，世界上最具創(chuàng)造力和影響力的合成化學(xué)家之一菲爾·巴蘭(Phil Baran)受邀在9月15日的第44期《認(rèn)識(shí)未來》講座上，向大家講述合成化學(xué)如何讓生活變得更美好。以下是菲爾演講的視頻和全文(部分文字做了調(diào)整):

跳讀→有機(jī)合成牛菲爾·S·巴蘭訪談:有機(jī)化學(xué)的魅力

學(xué)有機(jī)化學(xué)，你就是上帝

今天就說說我對有機(jī)化學(xué)的熱愛。

如果你不知道有機(jī)化學(xué)家是做什么的，我給你簡單介紹一下。有機(jī)化學(xué)幾乎塑造了你生活的方方面面。沒有有機(jī)化學(xué)，可以毫不夸張地說，我們大多數(shù)人將無家可歸、挨餓甚至死亡。

有機(jī)化學(xué)可以用來發(fā)明人類生存的新藥，市面上的藥物都是有機(jī)化學(xué)家發(fā)明的。毫不夸張地說，你今天吃得好的唯一原因是有機(jī)化學(xué)家在農(nóng)業(yè)化學(xué)領(lǐng)域的工作。在這個(gè)價(jià)值數(shù)十億美元的大規(guī)模行業(yè)中，有機(jī)化學(xué)家努力開發(fā)新的農(nóng)藥和農(nóng)業(yè)化學(xué)品，使農(nóng)民能夠提高作物產(chǎn)量。

可以毫不夸張地說，有機(jī)化學(xué)家創(chuàng)造的材料幾乎可以塑造你的一生。我看到大家都在看自己的iPad和iPhone。你想象不到的是，那些屏幕是由有機(jī)化學(xué)家設(shè)計(jì)合成的液晶制成的。

有機(jī)化學(xué)大概是最重要的基礎(chǔ)科學(xué)。對于學(xué)生來說，化學(xué)本來就有趣，因?yàn)樗茏屛覀儼缪萆系鄣慕巧?。使用有機(jī)化學(xué)，你可以創(chuàng)造新的物質(zhì)來治愈和幫助成千上萬的生命。

簡而言之，答案來自自然

作為一個(gè)有機(jī)化學(xué)家，我最喜歡的一句話來自于我最喜歡的一個(gè)人，那就是埃隆馬斯克。幾個(gè)月前，他的一條微博高度總結(jié)了我們實(shí)驗(yàn)室15年來所做的工作，基本概括了有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的現(xiàn)狀:對于真正困難的問題，很容易提出過度設(shè)計(jì)和復(fù)雜的解決方案。相比之下，對同樣的問題提出極其簡單的解決方案是極其困難的。

多年來，我們一直在向大自然學(xué)習(xí)，大自然蘊(yùn)含著大川生命起源和化學(xué)反應(yīng)的奧秘。經(jīng)過深入研究，發(fā)現(xiàn)自然化學(xué)反應(yīng)過程為許多新藥研發(fā)找到了答案。在這里，我們分享兩個(gè)合成有機(jī)化學(xué)對醫(yī)學(xué)發(fā)展的強(qiáng)大影響的例子。

首先是Ingenol，它是一種從雜草中提取的天然物質(zhì)，也是一種萜烯(ti u xⅰ)。Ingenol已被用于治療光化性角化病，這是一種癌前皮膚病變，在世界各地。

萜烯最復(fù)雜的例子之一是紫杉醇，一種價(jià)值10億美元的藥物。這種化合物廣泛用于乳腺癌的治療。紫杉醇是一種非常有用的天然產(chǎn)物，非常復(fù)雜。還有青蒿素，在中國很有名，是治療瘧疾的最后手段。發(fā)現(xiàn)這一珍貴天然產(chǎn)物的中國科學(xué)家屠呦呦獲得諾貝爾獎(jiǎng)。上面提到的Ingenol mebutate是一種非常有趣的天然產(chǎn)物。我們特別喜歡它，因?yàn)樗泻喕铣煞椒ǖ臐摿Α?/p>

幾年前，一家丹麥公司找到了我們。他們在用農(nóng)業(yè)技術(shù)培育和合成Ingenol時(shí)遇到了問題。全合成方法需要45到55步，因此從工業(yè)生產(chǎn)的角度來看，復(fù)雜的工藝是不可行的。于是，我們開始思考，大自然是如何制造萜烯的？它們都是從相同的合成塊開始，在一個(gè)叫做“生物合成”的神奇過程中產(chǎn)生的。萜烯生物合成發(fā)生在兩個(gè)獨(dú)立的過程中，可以說是兩個(gè)階段。

這些小分子線編織在一起，就像織毛衣一樣。昆蟲學(xué)家親切地稱之為環(huán)化酶過程。然后在幾十億年的神奇過程中，大自然發(fā)明了酶催化機(jī)制，將這些碳?xì)浠衔镂?，也就是我們所說的氧化過程，轉(zhuǎn)化為氧化產(chǎn)物，也就是上面提到的兩種化合物，我們今天把它們作為藥物使用。

所以我們從人工環(huán)化酶過程開始，它分七個(gè)完全對稱的步驟進(jìn)行。每一步都形成一個(gè)碳碳鍵，然后在最后七步中，引入所有剩余的氧原子。至此發(fā)明了14步合成法，數(shù)量級(jí)更高，效率更高。這使得丹麥公司從自然界中提取這種化合物，并通過合成將其轉(zhuǎn)化為千克級(jí)的產(chǎn)出。

這里發(fā)現(xiàn)了一個(gè)很重要的問題。在有機(jī)化學(xué)之初或全合成時(shí)代，人們熱衷于制造分子，但目的只是為了證明“我可以”，我可以在實(shí)驗(yàn)室用簡單的材料合成天然分子。例如，把一種簡單的原料石油變成一種復(fù)雜的天然產(chǎn)品。然而，有機(jī)化學(xué)已經(jīng)進(jìn)入21世紀(jì)，只合成一種化合物已經(jīng)不再有趣。為什么？

僅僅生產(chǎn)分子是不夠的，還要有高效率和簡單的工藝。如今，合成分子必須以接近理想的方式進(jìn)行，也就是說，從A到B，不走任何彎路，或者在過程中進(jìn)行任何類型的再官能化。合成化學(xué)進(jìn)入了一個(gè)“可行時(shí)代”。

自由基不是敵人，而是朋友

第二個(gè)例子是一種叫做帕勞胺的橙色天然海綿。我和我的團(tuán)隊(duì)花了10年時(shí)間才把它組裝起來。接下來，我將重點(diǎn)介紹其中一個(gè)關(guān)鍵反應(yīng)——氧化反應(yīng)。你會(huì)注意到這個(gè)反應(yīng)中發(fā)生的是在特定位置加入一個(gè)藍(lán)色的氧原子，完全控制氧化態(tài)。這樣做之后，我們才意識(shí)到這個(gè)反應(yīng)具有特定的化學(xué)選擇性。其實(shí)其實(shí)是自由基反應(yīng)。由于這一發(fā)現(xiàn)，我們開始認(rèn)為其他自由基反應(yīng)可能對藥物產(chǎn)生更廣泛的影響。

有趣的是，父母會(huì)告訴我們多喝茶，因?yàn)椴韪缓寡趸瘎?，能清除自由基；學(xué)校的老師也告訴我們，自由基往往是癌癥、炎癥等不良事件的源頭。但在有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，自由基不是敵人，而是朋友，可以衍生出以前無法想象的化合物。

下面舉三個(gè)與自由基有關(guān)的例子:咖啡因、奎寧、強(qiáng)替克斯?？Х纫蚩赡芤呀?jīng)被除了孩子之外的所有人消費(fèi)了；奎寧存在于奎寧水(蘇打水加奎寧)，Chantix是輝瑞公司戒煙藥中的一種化合物。我們發(fā)現(xiàn)自由基可以用來改變這些化合物的結(jié)構(gòu)，這在以前被認(rèn)為是不可能的。比如可以直接服用一些咖啡因，烷基化或者芳基化，也可以在地域多樣性的位置服用一些中間體奎寧，芳基化或者烷基化。最后，Chantix可以用類似的方法利用自由基來分析和編輯有問題的分子。你可以在非常不尋常的環(huán)境下做這些反應(yīng)，因?yàn)樽杂苫煌跇O性中間體，它們不關(guān)心水之類的東西。

這一發(fā)現(xiàn)打開了一系列重要實(shí)驗(yàn)的大門。我們商業(yè)化了一系列被稱為Diversinates的試劑，它們已經(jīng)在世界各地廣泛使用。自2012年以來，這些分子已經(jīng)銷售給全球數(shù)十家公司，并頒發(fā)了70多項(xiàng)專利。使用這種化合物已經(jīng)產(chǎn)生了成千上萬的類似物。我覺得大藥廠的人對這個(gè)反應(yīng)真的很感興趣，因?yàn)樗倪x擇性很好。比如可以去店里買一些烏龍茶，可以直接衍生茶葉中的咖啡因。你可以用這個(gè)試劑，用塑料勺加到紙杯里，加一點(diǎn)簡單的工業(yè)氧化劑，放在攪拌器上攪拌一夜，第二天早上看這個(gè)TLC板，你會(huì)發(fā)現(xiàn)你已經(jīng)衍生了原本存在于茶水中的咖啡因。

對于藥物化學(xué)家來說，這意味著可以實(shí)現(xiàn)極好的化學(xué)選擇性。這意味著我們可以使已經(jīng)達(dá)到晚期的臨床前候選藥物多樣化，這些藥物過去需要大量的測序。正如我之前提到的，我們發(fā)現(xiàn)這些試劑的使用水平非常好，導(dǎo)致每周都有很多專利。一家公司剛剛申請了各種使用這些試劑的新專利，這些試劑依賴于自由基化學(xué)。

合成化學(xué)沒有驚喜嗎？當(dāng)然不是。

經(jīng)常有人問我一個(gè)問題“合成科學(xué)成熟嗎？”這是一個(gè)只剩下工程的領(lǐng)域。沒有什么新發(fā)現(xiàn)嗎？

我用事實(shí)來回答這個(gè)問題。酰胺鍵的形成是有機(jī)化學(xué)中最古老、最枯燥、最常用的反應(yīng)。70多年來，這種反應(yīng)每天被化學(xué)家們使用無數(shù)次。所以，如果合成化學(xué)成熟了，你會(huì)覺得這里沒什么好發(fā)現(xiàn)的。然而，我們重新檢查了酰胺鍵的形成，并考慮了是否有可能將其作為氧化還原活性酯的關(guān)鍵中間體。如果把一個(gè)電子直接加到同一個(gè)中間體上，而不是加一個(gè)親核體使其脫水，這個(gè)化合物就會(huì)成為一個(gè)完整多樣的化合物的前體，這是以前從未見過的。

因此，我們展示了如何通過失去二氧化碳而不是失去水來轉(zhuǎn)移酰胺鍵的形成。這種反應(yīng)的實(shí)用性相當(dāng)于酰胺鍵的形成。比如可以去當(dāng)?shù)爻匈I一些生物素。生物素存在于所有食物和所有維生素中。形成標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵時(shí)可以形成脫羧碳碳鍵，只需在膠囊中使用純度僅為4%的粗生物素即可。我們建立了這些反應(yīng)，我自己吃了一點(diǎn)生物素，以確保它是好的。我們并排設(shè)置這些反應(yīng)，并在反應(yīng)結(jié)束時(shí)檢查高效液相色譜，發(fā)現(xiàn)它實(shí)際上與酰胺鍵的形成一樣好，盡管我們使用了整個(gè)建筑中最常見的溶劑和試劑。

所以酰胺鍵的形成以非常簡單穩(wěn)定的方式重新規(guī)劃，促使人們思考如何用不同的方式制造分子。

比如這是FDA批準(zhǔn)的抗癌藥物。這種化合物的顯著特點(diǎn)是含有硼原子，這是一種非常奇怪的特殊原子，因?yàn)樗c酶相互作用。通常，藥物化學(xué)家需要追溯到非常不方便的起始材料來制造這樣的分子，因?yàn)樗麄兪褂玫氖腔趦蓚€(gè)電子的邏輯。如果你用脫羧偶聯(lián)，可以做出完全一樣的反應(yīng)，而且你已經(jīng)有了大量的起始原料。所以你需要像化學(xué)神經(jīng)外科醫(yī)生一樣進(jìn)入，去碳換硼，閃電般的速度就可以做到。這是一個(gè)在四分鐘內(nèi)將羧酸轉(zhuǎn)化為硼酸的反應(yīng)。你可以看到，銅的顏色從藍(lán)色變成綠色，再變成紅色，最后變成棕色，碳變成硼的反應(yīng)四分鐘就可以完成。

制造分子必須大規(guī)模生產(chǎn)

如前所述，在“可行性時(shí)代”，沒有人在乎只是制造分子，大規(guī)模合成制造分子必須是可能的。我的同事Floyd Romesberg教授研究了默克kgaa放棄的一種抗生素，首次完成了全合成和藥物化學(xué)工作。后來他成立了一家公司，后來被基因泰克收購。這種抗生素的合成路線非常漂亮，因?yàn)樗鼘τ谥圃祛愃莆锓浅Ｓ杏?。而基因泰克人在需要大?guī)模合成的時(shí)候，需要一條理想的路線，會(huì)受到保護(hù)基操縱和官能團(tuán)轉(zhuǎn)換的影響，即使是從非常簡單易得的氨基酸開始。

因此，我們與基因泰克公司合作開發(fā)了一種途徑，直接利用生物學(xué)中發(fā)現(xiàn)的天然氨基酸肽序列制備芳基霉素，然后通過簡單的C-H氧化序列制備。通過瞄準(zhǔn)最理想的方式，可以大大降低商品成本。我后面會(huì)說明，關(guān)鍵是使用銅基氧化劑。對于那些認(rèn)為合成科學(xué)已經(jīng)成熟的人來說，市場上有200多篇論文教你如何做到這一點(diǎn)，但這些方法都不起作用。

因此，我們需要發(fā)明一種新的銅基氧化劑來實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵碳碳鍵的合成。這樣的效果是我們可以把這個(gè)反應(yīng)的規(guī)模放大，已經(jīng)達(dá)到了非常大的規(guī)模?；蛱┛松暾埩艘豁?xiàng)專利，將生產(chǎn)成本降低了200多倍，使基因泰克能夠從基于我們的芳基霉素的臨床候選藥物進(jìn)入臨床。因此，我們現(xiàn)在可以使用這個(gè)新發(fā)明的氧化系統(tǒng)在千克的規(guī)模上進(jìn)行這些反應(yīng)。

這是轉(zhuǎn)化化學(xué)的一個(gè)很好的例子，就是醫(yī)學(xué)和合成關(guān)系中的化學(xué)。

在所有有機(jī)化學(xué)家的靈魂中，都有一種制造我之前講過的復(fù)雜天然產(chǎn)物的欲望，比如這里展示的Ingenol、Arylomycins、萜烯。但是有機(jī)化學(xué)家錯(cuò)過了最重要的單一天然產(chǎn)物——DNA。

也許有機(jī)化學(xué)家應(yīng)該研究DNA

艾伯特·圣·莫瑟(Albert St. Moser)是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的先驅(qū)和傳奇人物，他在退休前參與了斯克里普斯的研究。他一遍又一遍地表示遺憾。他感到遺憾的是，他的職業(yè)生涯一直專注于制造復(fù)雜的自然產(chǎn)品，如萜烯和生物堿。也許所有那些偉大的有機(jī)化學(xué)傳奇都應(yīng)該把目光轉(zhuǎn)向人類迄今為止最偉大的成就，那就是破譯DNA結(jié)構(gòu)，它掌握著生命的大部分秘密。女士們，先生們，這是一個(gè)沒有化學(xué)家能解決的深刻的化學(xué)問題。

因此，我們的實(shí)驗(yàn)室決定不放過這個(gè)機(jī)會(huì)，而是試圖看看像我們團(tuán)隊(duì)這樣的有機(jī)化學(xué)家是如何重新思考DNA和相關(guān)化合物是如何制成的。這是工業(yè)界和學(xué)術(shù)界的又一次合作。我們團(tuán)隊(duì)的大多數(shù)成員都與工業(yè)界合作，因?yàn)榛A(chǔ)科學(xué)和應(yīng)用科學(xué)與工業(yè)界攜手合作是非常重要的。這是一個(gè)日益增長的趨勢，我認(rèn)為這對于學(xué)生來說是非常重要和有啟發(fā)性的。

可能讓大家震驚的是FDA批準(zhǔn)的藥物SPINRAZA，這是一種治療嬰幼兒肌肉萎縮的救命藥。真的可以治好不能動(dòng)的，快死的嬰兒。

他們將這種稱為反義寡核苷酸的化合物注射到腦脊液中。半衰期為200天，基本消除了伴隨此病的各種疾病。這種有趣的寡核苷酸令人驚訝的是，它目前是以13000種異構(gòu)體的混合物出售的。他們的顧客，病人，每年要支付100萬美元來服用這種混合化合物。你可能想知道這怎么可能。答案是核心有機(jī)化學(xué)家從來沒有解決過這個(gè)問題。為什么這種化合物有這么多非對映體？答案來自于觀察結(jié)構(gòu)，你會(huì)注意到這不是磷酸二酯骨架，而是被磷酸二酯所束縛。相反，這些都是通過磷酸鹽和硫代磷酸鹽連接在一起的。這的確是30年前的化學(xué)發(fā)明。

正常序列注入人體后。如果它們沒有含硫結(jié)構(gòu)，就會(huì)立即被生物體吞噬，從而失去所有的臨床醫(yī)療使用效果。硫原子的引入使這些化合物穩(wěn)定、可控，可用于臨床。唯一的問題是添加一個(gè)硫原子會(huì)使化學(xué)挑戰(zhàn)困難十倍，因?yàn)槟悴略趺粗?，這些磷原子現(xiàn)在有了一個(gè)對稱點(diǎn)。它們是手性的，可以是右旋的，也可以是左旋的?，F(xiàn)在化學(xué)家需要找到解決這個(gè)問題的方法。

讓我們退一步想想DNA序列是如何產(chǎn)生的，我們的寡核苷酸是如何構(gòu)建的。這是一段非同尋常的歷史，可以追溯到1955年托德勛爵第一次合成磷酸二酯的時(shí)候。他指出，五價(jià)磷是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的關(guān)鍵。不幸的是，五價(jià)磷的反應(yīng)性不夠高，盡管它是一種更穩(wěn)定和活性更高的化合物。因此，1976年，卡魯澤斯發(fā)明了一種利用三價(jià)磷化學(xué)快速構(gòu)建磷酸二酯骨架的方法。三價(jià)磷是磷的另一種價(jià)態(tài)氧化態(tài)，可惜它更不穩(wěn)定，但反應(yīng)性更高。

三價(jià)磷已成為工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。因此，整個(gè)行業(yè)都接受了這項(xiàng)技術(shù)及其增強(qiáng)的反應(yīng)性，并建造了使用這項(xiàng)技術(shù)所需的所有機(jī)器。直到今天，也沒有人真的質(zhì)疑。極其不方便，三十年來也沒有重大進(jìn)展?，F(xiàn)在，我們認(rèn)為這是有機(jī)化學(xué)解決這個(gè)問題的絕佳機(jī)會(huì)，所以我們回去重新思考這個(gè)問題。

我們在這方面有戰(zhàn)術(shù)優(yōu)勢，因?yàn)槲覀兪裁炊疾欢Ｔ诳茖W(xué)領(lǐng)域，這通常是一個(gè)好的開始。通常你知道的太多，會(huì)阻礙你的創(chuàng)造力，就像孩子比大學(xué)畢業(yè)生更有創(chuàng)造力一樣。如果你看到這個(gè)磷化學(xué)，你就知道絕對是噩夢。每一步都涉及對水和空氣體敏感的腐蝕性試劑。想象一下，必須穿得像宇航員一樣去做化學(xué)實(shí)驗(yàn)。這基本上是機(jī)器允許你完成的。除了一個(gè)步驟，其他步驟都完全沒有價(jià)值。他們沒有實(shí)現(xiàn)任何目標(biāo)。其實(shí)所有的紅步都不是戰(zhàn)略性的。唯一有用的一步其實(shí)就是構(gòu)建一個(gè)磷氧鍵，但是業(yè)內(nèi)所有人都在以極大的代價(jià)和不便繼續(xù)合成，他們根本沒有質(zhì)疑過。

我們決定質(zhì)疑它，解決問題。正如埃隆·馬斯克所說，我們決定找到一個(gè)簡單的解決方案。在這項(xiàng)工作中，我們非常幸運(yùn)地與百時(shí)美施貴寶合作。這是一次偉大的合作。在這個(gè)過程中，我們不僅與化學(xué)家合作，還與藥物化學(xué)家和生物學(xué)家合作，尋找可擴(kuò)展、實(shí)用、穩(wěn)定和可靠的解決方案。這就是我們要做的。

我們首先要做的是避免三價(jià)磷。我們不想處理任何對氣體或水敏感的化學(xué)物質(zhì)。我們應(yīng)該做的第二件事是避免任何形式的保護(hù)團(tuán)體。這些基團(tuán)被額外添加到分子中，并且使用該分子需要至少兩個(gè)額外的步驟。

接下來，我們想克服反應(yīng)性的障礙，即增強(qiáng)與五價(jià)磷的反應(yīng)性。這是我們這個(gè)領(lǐng)域的又一條教條，人們一遍又一遍說解決不了。最后，我們需要穩(wěn)定地實(shí)現(xiàn)高保真手性轉(zhuǎn)移:如何控制磷立體化學(xué)的右手或左手，并以易于控制的方式自動(dòng)合成。然后我們開始行動(dòng)。幾周前發(fā)布，已經(jīng)獲得BMS專利。

我簡單地告訴你我們發(fā)明了什么。我們稱之為磷硫結(jié)合試劑，簡稱PSI，ψ。PSI讓你獲得結(jié)晶的中間體，完全繞過三價(jià)磷，達(dá)到和70年代一樣的反應(yīng)水平，但是有著50年代報(bào)道的原始方法的簡單性。因此，ψ是一個(gè)模塊化構(gòu)造。通過改變模塊的離去基團(tuán)，可以改變反應(yīng)，通過改變手性骨架，可以改變手性傳輸。

我們選擇了一種非常簡單的試劑，它實(shí)際上來自食物。檸檬烯。每個(gè)人都吃過檸檬烯，只要你吃過早餐、午餐或水果。在中國到處都是。你可以花幾美元買一克。它是一種基于五價(jià)磷結(jié)構(gòu)的極其簡單的試劑?，F(xiàn)在，它允許你可靠地裝載核苷，并將其偶聯(lián)形成具有非常重要的硫代磷酸連接的寡核苷酸。硫代磷酸酯鍵具有完全可控性、高產(chǎn)率和保真度。使用的規(guī)則非常簡單，可以預(yù)測。右旋或左旋對映體已經(jīng)商業(yè)化。如你所見，百時(shí)美施貴寶一直在用這種試劑制造二核苷酸，甚至是大規(guī)模的。

做一天還是十天？哪個(gè)好？

在所有類型的親核試劑中，不僅可以使用醇，還可以使用胺和酰胺。你可以攻擊另一個(gè)問題，這個(gè)問題在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中非常重要，就是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是一種新的免疫治療和免疫腫瘤學(xué)的方式。叫做STING方式，基本可以武裝你的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。問題是這些分子需要實(shí)際產(chǎn)生這些效應(yīng)，而STING是多步合成，完全不可靠，不能大規(guī)模生產(chǎn)，因?yàn)槎际怯萌齼r(jià)磷。因此，理想性很低，許多不同的產(chǎn)品混合在一起。與之形成鮮明對比的是，五價(jià)磷可以完全改變這種情況，產(chǎn)生同樣的化合物，具有很高的理想性和完全可控的立體化學(xué)。

這是一個(gè)藥物化學(xué)家的例子。這是名副其實(shí)的土地戰(zhàn)爭。除了幾個(gè)步驟，所有的步驟都完全浪費(fèi)了。化學(xué)家需要兩周半的時(shí)間來制造化合物。與此形成鮮明對比的是，磷-硫組合試劑系統(tǒng)允許您通過簡單的偶聯(lián)反應(yīng)在一天內(nèi)制造10種化合物?？催@里的天然二醇。你可以直接使用天然二醇，通過大環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行非常簡單的環(huán)化?？梢酝耆刂屏Ⅲw化學(xué)。你會(huì)選擇用哪種方式，花一天時(shí)間得到一個(gè)化合物然后做十個(gè)，或者花兩個(gè)半星期得到化合物的混合物，一次只能做一個(gè)化合物。

回到寡核苷酸合成的例子。當(dāng)然，如果你能完全改變寡核苷酸的合成，將會(huì)極大地實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。其實(shí)可以。使用五價(jià)磷試劑，可以使用簡單的試劑在實(shí)驗(yàn)臺(tái)上進(jìn)行這些反應(yīng)。看HPLC，純度只有一種化合物，不是雜亂的混合物。即使使用最簡單的試劑和設(shè)備，這些反應(yīng)也可以完成。其實(shí)現(xiàn)在可以用標(biāo)準(zhǔn)的肽合成儀制作寡核苷酸，量大價(jià)優(yōu)，或者用寡核苷酸合成儀。我們相信，這將改變工業(yè)上人們制造寡核苷酸的方式。它清楚地提醒人們，有機(jī)化學(xué)可以改變它所接觸到的任何領(lǐng)域。

今天我簡單介紹一下我們實(shí)驗(yàn)室一些反映醫(yī)學(xué)與合成關(guān)系的項(xiàng)目的一些例子。我們稱之為轉(zhuǎn)化化學(xué)。我談到了自由基和它們帶來的關(guān)于有機(jī)分子結(jié)合的新思維。最后我講了生物分子合成時(shí)代的理想。不管你是研究生物堿、一種肽、寡核苷酸、生物制劑、小有機(jī)物還是香水，都沒關(guān)系。有機(jī)化學(xué)和合成有機(jī)化學(xué)會(huì)影響所有這些領(lǐng)域甚至更多。

這次演講最重要的一點(diǎn)是，我要感謝參與這些任務(wù)的人，一大群多年辛勤工作的學(xué)生和博士后。他們中的許多人來自中國，他們?yōu)檫@些項(xiàng)目做出了貢獻(xiàn)。我會(huì)永遠(yuǎn)感激他們。

我也非常感謝未來論壇給我這個(gè)難得的機(jī)會(huì)。

來源|未來論壇(ID: futureforum)編輯器|化學(xué)Plus

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