利巴韋林是一種合成核苷類抗病毒藥物，20世紀70年代在國外上市。國內開發(fā)的利巴韋林是80年代投放市場的。近年來，利巴韋林的臨床應用，尤其是安全性問題，受到廣泛關注。

有醫(yī)生認為利巴韋林有濫用趨勢，應加強；也有觀點認為利巴韋林經濟有效，不應放棄。本文將梳理利巴韋林的七大問題，為其合理使用提供參考。

1.利巴韋林的藥理作用是什么？

利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，可在體外抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲型肝炎病毒和腺病毒的生長。

利巴韋林的作用機制尚不完全清楚。目前普遍認為利巴韋林進入病毒感染的細胞后迅速磷酸化，其產物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA聚合酶、mRNA鳥苷轉移酶，從而引起細胞內鳥苷三磷酸減少，破壞病毒RNA和蛋白質的合成，抑制病毒的復制和傳播。

2.利巴韋林有多安全？

利巴韋林被認為是“魔鬼”，主要原因是它的安全性。

2006年，國家藥品不良反應信息通報(第11期)對利巴韋林的安全性提出了警告。其主要毒性為溶血性貧血。血紅蛋白、紅細胞和白細胞在口服后的前1 ~ 2周可能會減少，約10%的患者可能會出現(xiàn)心肺副作用。

此外，生殖毒性也是最嚴重的不良反應之一。大量研究表明，利巴韋林對所有接觸利巴韋林的動物都有明顯的致畸和/或胚胎毒性作用。發(fā)現(xiàn)的畸形包括顱、腭、眼、肢、頜、骨和胃腸道。發(fā)病率和嚴重程度隨劑量增加而增加，胎兒和后代存活率下降。利巴韋林也能引起睪丸毒性。

在世界衛(wèi)生組織(WHO)藥品不良反應數(shù)據(jù)庫中，與利巴韋林有關的藥品不良反應報告有8600余份(截至2006年)，涉及藥品不良反應次數(shù)超過26000次(一個病例可能有多個藥品不良反應)；不良反應包括胎兒畸形、畸形、腫瘤、溶血性貧血等。

1988年至2006年5月，中國藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中有1315例利巴韋林，主要表現(xiàn)為皮疹等皮膚損害、惡心嘔吐等胃腸道反應、過敏反應等。其中11例表現(xiàn)為溶血性貧血。未報告致畸和致癌病例。

利巴韋林是FDA妊娠藥物分類中最危險的X級，其說明書明確指出孕婦和可能懷孕的婦女應禁用。而且由于少量藥物通過乳汁排出，對哺乳期女性有潛在危險，不建議使用利巴韋林。如果你必須吃藥，你應該停止母乳喂養(yǎng)，扔掉牛奶。

3.廣譜抗病毒就是廣譜有效？

利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，因此用于許多病毒性疾病。但利巴韋林的適應癥主要是由RSV引起的疾病。

中國藥典(2010年版)指出利巴韋林不適用于實驗室尚未確診的呼吸道合胞病毒感染患者。

FDA關于利巴韋林吸入的說明(USP)也指出，只有嚴重的呼吸道合胞病毒下呼吸道感染才應該用病毒唑治療。感染呼吸道合胞病毒的嬰幼兒多為輕度自限性疾病，無需住院或抗病毒治療。用病毒唑治療的決定應基于呼吸道合胞病毒感染的嚴重程度。

另外，利巴韋林雖然對丙型肝炎病毒(HCV)沒有抑制作用，但可以增加干擾素對丙型肝炎病毒的治療作用。證據(jù)確鑿的跡象如下:

因此，上述病毒性疾病可以考慮使用利巴韋林，如果沒有相應的病毒感染證據(jù)或病毒感染的可能性較低，則不建議使用。

4.能用來治療手足口病嗎？

手足口病(HFMD)是一種由腸道病毒引起的傳染病。引起HFMD的腸道病毒有20多種，其中最常見的是柯薩奇病毒A16和腸道病毒71。

有篇文章說利巴韋林不能用于手足口病。事實上，衛(wèi)生部的手足口病診斷和治療指南(2010年版)不包括任何抗病毒藥物。2014年，美國疾控中心發(fā)布了手足口病預防建議:手足口病無特殊治療，發(fā)熱疼痛可使用非處方藥退燒藥或鎮(zhèn)痛藥，未提及抗病毒治療。

但2011年，衛(wèi)生部手足口病臨床專家組制定的《腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床治療專家共識》指出，目前還沒有確切有效的抗EV71藥物，利巴韋林體外試驗證實其能抑制EV7l的復制，使病毒部分失活，可以考慮使用。

顯然，利巴韋林治療手足口病的循證醫(yī)學證據(jù)不足。但如果患兒癥狀嚴重，治療利大于弊，病毒類型為EV71，那么按照上述共識使用利巴韋林可能是可取的。具體用法為10 ~ 15mg/(kg·d)，療程3 ~ 5天。

5.能用來治療感冒嗎？

普通感冒病毒在病原學上起著重要作用，其中鼻病毒最常見(30% ~ 50%)，其次是冠狀病毒(10% ~ 15%)、呼吸道合胞病毒(5%)、副流感病毒(5%)、腺病毒(< 5%)和腸道病毒(< 5%)。

目前沒有針對普通感冒的特效抗病毒藥物?！镀胀ǜ忻耙?guī)范化診療專家共識》和《特殊人群普通感冒規(guī)范化用藥專家共識》均認為普通感冒是一種自限性疾病，以對癥治療為主，不進行抗病毒治療。此外，過度使用抗病毒藥物會顯著增加相關不良反應的風險。

對于流感的治療，雖然體外實驗表明利巴韋林具有抗流感病毒的作用，但由于利巴韋林的嚴重不良反應，關于利巴韋林治療流感的臨床研究數(shù)據(jù)很少，現(xiàn)有研究大多表明利巴韋林治療流感無效。

《兒童流感診治專家共識》(2015年版)和《流感治療中抗流感藥物合理使用專家共識》(2016年版)推薦的抗流感藥物包括神經氨酸酶抑制劑(奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋)和M2離子通道阻滯劑(金剛烷胺和金剛乙胺)，但沒有利巴韋林。

因此，普通感冒和流行性感冒不建議使用利巴韋林。

6.可以用于小兒急性感染性腹瀉嗎？

病毒感染是兒童急性感染性腹瀉最常見的原因，尤其是輪狀病毒和諾如病毒。細菌性病原體包括大腸桿菌、彎曲桿菌、沙門氏菌和志賀氏菌。

我國流行病學調查結果顯示，每年嬰幼兒腹瀉有兩個季節(jié)高峰，一個高峰在6-8月，主要病原體為致瀉性大腸桿菌和痢疾志賀氏菌，另一個高峰在10-12月，主要病原體為輪狀病毒。利巴韋林用于急性感染性腹瀉，特別是輪狀病毒腸炎的兒童。

《中國兒童急性感染性腹瀉臨床實踐指南》指出，急性感染性腹瀉的主要治療方法是補液療法[口服補液鹽(ORS)、靜脈補液]預防和治療水電解質紊亂和酸堿失衡、飲食療法、藥物療法等。沒有針對引起胃腸道感染的病毒的藥物，也沒有證據(jù)表明急性腹瀉應用抗病毒治療，因此不建議使用。

《桑福德抗菌治療指南》(第46版)(2016年)還指出，輪狀病毒是全球嬰幼兒腹瀉的第一病因，目前還沒有抗病毒藥物，但口服補液可以挽救生命。

因此，利巴韋林不能用于急性感染性腹瀉的兒童。

7.注射劑可以霧化嗎？

利巴韋林注射液的霧化吸入用于某些領域。

縱觀《呼吸道疾病霧化吸入療法應用專家共識(2016)》，其中所列兒童常見呼吸道疾病霧化治療方案不含利巴韋林。共識還指出，靜脈制劑往往含有苯酚、亞硝酸鹽等防腐劑，吸入后可誘發(fā)哮喘發(fā)作；非霧化制劑的藥物不能滿足霧化顆粒的要求，不能通過呼吸道清除，可能沉積在肺部，從而增加肺部感染的發(fā)生率，不建議霧化。

《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》(2013年修訂)還寫道，吸入利巴韋林治療呼吸道合胞病毒引起的嬰兒CAP的有效性仍有爭議?？紤]到氣霧劑管理、藥物對醫(yī)護人員的潛在毒性作用及其療效，不建議用于呼吸道合胞病毒肺炎的治療。

桑福德抗菌治療指南(第46版)(2016年)指出，吸入利巴韋林可用于兒童和成人的嚴重呼吸道合胞病毒感染，吸入利巴韋林+呼吸道合胞病毒免疫球蛋白可用于免疫功能低下的成人(HSCT)。

人類健康出版的《兒科》(第8版)記載，如果毛細支氣管炎被診斷為病毒感染，可以通過靜脈滴注或霧化吸入利巴韋林。

藥理學(第8版)認為，利巴韋林治療呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎、支氣管炎效果最好，一般采用小顆粒氣霧劑給藥，其他病毒感染大多采用靜脈給藥。

非霧化制劑霧化吸入屬于超說明書用藥，上述證據(jù)中的霧化應為常規(guī)霧化劑型。利巴韋林注射液霧化風險高，不建議霧化吸入，應根據(jù)給藥途徑選擇相應的劑型。

綜上所述，利巴韋林的使用要合理對待，不能盲目濫用，不能過度妖魔化。合理用藥，正確的適應癥和用法才是好藥！

作者:張明珠常州市第四人民醫(yī)院總藥師/臨床藥師

本文開篇:臨床用藥

標題圖:shutterstock

提交郵件:zhoumm@dxy.cn

引用

[1] CFDA。藥物不良反應信息通報(第11期)。http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/11283.html

[2]利巴韋林藥物說明書。

[3] FDA。病毒唑說明書。https://www .drugs.com/pro/ribavirin-capsules.html

[4] FDA。利巴韋林膠囊說明書。https://www.drugs.com/pro/virazole.html

[5]中華醫(yī)學會、中華醫(yī)學會傳染病分會。第三版艾滋病診療指南(2015年版)[J]。中國臨床傳染病雜志，2015(5):385-401。

[6]《中國國家處方集》編委會。中國國家處方集，化學和生物制品卷，[M]。人民軍醫(yī)出版社，2010。

[7]衛(wèi)生部合理用藥專家委員會。國家抗菌治療指南[M]。人民衛(wèi)生出版社，2012。

中華人民共和國衛(wèi)生部。《手足口病診斷和治療指南》(2010年版)[J]。中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2012，19(19):9-11。

衛(wèi)生部手足口病臨床專家組。腸道病毒71型感染重癥病例臨床治療專家共識[J]。中國兒科雜志，2011，49(9):675-678。

[10]中國醫(yī)師協(xié)會呼吸科，中國醫(yī)師協(xié)會急診科。普通感冒規(guī)范化診療專家共識[J]。中華內科雜志，2012，51 (4): 330-333。

[11]特殊人群普通感冒規(guī)范使用專家組。引用該論文王志平，王志平，王志平.《國際呼吸醫(yī)學雜志》，2015，35(1):1-5。

[12]陸泉，安淑華，艾濤，等.我國兒童感冒規(guī)范化診療專家共識(2013)。中國應用兒科雜志，2013，(9):680-686

[13]中華醫(yī)學會兒科分會呼吸組。兒童流行性感冒診治專家共識(2015版)[J]。中國應用臨床兒科雜志，2015，30(17):1296-1303。

[14]中華醫(yī)學會呼吸內科分會。關于合理使用抗流感病毒藥物治療流感的專家共識(2016) [J]。中華內科雜志，2016，55(3):244-248。

[15]中華醫(yī)學會呼吸內科分會。關于合理使用抗流感病毒藥物治療流感的專家共識(2016) [J]。中華內科雜志，2016，55(3):244-248。

[16]中華醫(yī)學會呼吸分會建立呼吸道疾病應用霧化吸入療法專家共識專家組。引用該論文王志平，王志平，王志平.中華醫(yī)學雜志，2016，96(34):2696-2708。

[17]中華醫(yī)學會兒科分會呼吸組?！秲和鐓^(qū)獲得性肺炎管理指南》(2013年修訂)(第二部分)[J]。中國兒科雜志，2013，51(11):856-862。

[18]桑福德。桑福德抗菌治療指南:第46版[M]。北京協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2016。

[19]王維平。兒科。第8版[M]。人民衛(wèi)生出版社，2013:271。

[20]楊寶峰。藥理學(第8版)(國家“十二五”本科高等教育規(guī)劃教材)[M]。人民衛(wèi)生出版社，2014:406。