1.背景

腦心通膠囊源于清代王清任的經(jīng)典方劑補(bǔ)陽還五湯。本方本著“腦心同治”的理念，在此名方的基礎(chǔ)上增加了活血化瘀通絡(luò)的藥物，由黃芪、赤芍、丹參、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、醋乳香、醋沒藥、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龍、全蝎、水蛭等16味中藥組成。處方中以黃芪益氣為君藥，以通經(jīng)活絡(luò)藥水蛭、地龍、全蝎為臣藥；當(dāng)歸、川芎、丹參、赤芍、醋乳香、醋沒藥、雞血藤、紅花、桃仁等。桂枝牛膝為使。全方能標(biāo)本兼治，益氣活血，化瘀通絡(luò)，達(dá)到腦心兼治的目的。

腦心通膠囊先后獲得藥品生產(chǎn)批準(zhǔn)(1993年)、國家基本藥物目錄(2012年版)、國家中藥保護(hù)品種證書(2014年版)，并被納入中國藥典(2015年版)。臨床應(yīng)用20年來，已有1億多人服用，發(fā)表臨床和基礎(chǔ)研究學(xué)術(shù)論文1000余篇(其中SCI源期刊論文18篇)，積累了一定的研究數(shù)據(jù)和應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。為使臨床醫(yī)生充分了解和合理使用腦心通膠囊，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腦心治療專業(yè)委員會(huì)和中國中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師協(xié)會(huì)分會(huì)腦心治療專業(yè)委員會(huì)組織相關(guān)專家編寫了《腦心通膠囊臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》。

2.腦心通膠囊的主要成分及藥代動(dòng)力學(xué)研究

采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法，觀察和分析了腦心通膠囊中11種主要成分(芍藥苷、β-蛻皮素、苦杏仁苷、桑椹苷a、咖啡酸、阿魏酸、丹酚酸b、黃芪甲苷、芒柄花素、隱丹參酮和丹參酮IIA)在大鼠口服后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明，阿魏酸、芒柄花素、隱丹參酮、丹參酮IIA和咖啡酸均可進(jìn)入血液。大鼠服用正常劑量腦心通后，咖啡酸的T最大值為0.18±0.03小時(shí)，T 1/2值為0.83±0.33小時(shí)，阿魏酸的T最大值為0.17±0.00小時(shí)，T 1/2值為0.20±0.00小時(shí)，芒柄花素的T最大值為0.49±0.33小時(shí)，T 1/2值為2.96±5.61小時(shí)，隱丹參酮的T最大值

3.腦心通膠囊藥效學(xué)研究

3.1改善血液流變學(xué)和凝血功能

腦心通膠囊能顯著降低腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠血瘀模型的全血高切/低切粘度、血漿粘度、還原粘度和血小板粘附率，能明顯抑制血管內(nèi)壁損傷引起的血栓形成，且有一定的量效關(guān)系；能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集，能明顯延長小鼠凝血時(shí)間[1]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[2]、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[3-4]、人體實(shí)驗(yàn)[5]和小樣本隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)[6-7]的研究結(jié)果表明，氯吡格雷聯(lián)合步長腦心通膠囊能提高CYP2C19酶的活性，平衡機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，從而提高氯吡格雷對血小板聚集的抑制作用。

3.2抗心肌缺血和缺血再灌注損傷

腦心通膠囊能顯著改善結(jié)扎犬冠狀動(dòng)脈左前降支制作的急性心肌缺血模型、心肌缺血程度和心肌缺血范圍，降低血清乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶(CK)活性，縮小心肌梗死范圍[8]。腦心通膠囊還能減輕結(jié)扎小鼠心臟左前降支(LAD)后釋放引起的心肌缺血再灌注損傷[9]。

3.3抗動(dòng)脈粥樣硬化

腦心通膠囊能顯著延緩載脂蛋白E(ApoE)敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，增加病變區(qū)平滑肌細(xì)胞/膠原含量，減少纖維帽覆蓋、鈣化和巨噬細(xì)胞積聚。其機(jī)制可能與增加動(dòng)脈平滑肌22α的mRNA表達(dá)，抑制主動(dòng)脈中基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和腫瘤壞死因子-α (TNF-α)的mRNA表達(dá)有關(guān)[同時(shí)腦心通膠囊可降低凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1(LOX-1)的基因和蛋白表達(dá)，下調(diào)單核細(xì)胞趨化因子1(MCP-1)mRNA的基因表達(dá)水平，從而阻止巨噬細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜，減少泡沫細(xì)胞的形成[12]

3.4抗心肌纖維化

研究發(fā)現(xiàn)，腦心通膠囊能抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成，促進(jìn)膠原降解，從而抑制自發(fā)性高血壓大鼠心肌纖維化，改善高血壓引起的心肌重塑[13]。腦心通膠囊還能顯著增加H9C2心肌細(xì)胞的活性，增加PPAPα蛋白的水平，抑制心肌細(xì)胞的凋亡和自噬，從而發(fā)揮抗心肌纖維化的作用[14]。

3.5抗腦缺血再灌注損傷

采用線栓法阻斷大腦中動(dòng)脈制作MCAO模型。采用基于UPLC-Q/TOF-MS的代謝組學(xué)方法探討腦心通膠囊對腦缺血的治療作用。結(jié)果表明，腦心通膠囊治療后大鼠的氨基酸、脂類、神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)和能量代謝明顯改善，神經(jīng)缺損和腦梗死面積明顯縮小，提示腦心通膠囊對腦缺血有治療作用。 其機(jī)制可能與谷氨酰胺的干預(yù)有關(guān)，谷氨酰胺腦心通膠囊還能降低腦缺血再灌注損傷大鼠的腦含水量，增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而發(fā)揮腦保護(hù)作用。 其機(jī)制可能與LOX-1的下調(diào)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(pERK)1/2的磷酸化和核因子-κ B (NF-κ B)表達(dá)有關(guān)[16-17]。其他實(shí)驗(yàn)表明，腦心通膠囊能明顯抑制腦缺血再灌注引起的鈉鉀三磷酸腺苷酶、鈣三磷酸腺苷酶和鎂三磷酸腺苷酶活性的降低，減少腦組織脂質(zhì)過氧化，從而抑制腦水腫的形成MCAO建立血管性癡呆大鼠模型，觀察腦心通膠囊對學(xué)習(xí)記憶能力和海馬細(xì)胞形態(tài)的影響。結(jié)果表明，腦心通膠囊能減輕缺血對海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞的損傷，提高大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其效果優(yōu)于西得鎮(zhèn)4.腦心通膠囊的臨床研究。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腦心通膠囊能顯著增強(qiáng)VD模型大鼠海馬組織中VEGF的表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，減輕內(nèi)皮的損傷和功能障礙，促進(jìn)血管生成，從而減輕大腦的缺血性損傷4.1心血管疾病治療的臨床研究。。

3.6提高學(xué)習(xí)和記憶功能

[18]

[19]

[20]

4.1.1冠心病心絞痛

對35個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)的3384例心絞痛患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示腦心通膠囊治療組的臨床綜合療效明顯優(yōu)于對照組，總有效率RR=1.18，95% CI (1.14 ~ 1.22)。心電圖療效明顯優(yōu)于對照組，總有效率RR=1.27，95%可信區(qū)間(1.20 ~ 1.34)。治療后，患者心絞痛及血脂指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于對照組(P

4.1.2心肌梗死的二級(jí)預(yù)防

隨機(jī)對照研究探討腦心通膠囊對心肌梗死二級(jí)預(yù)防的臨床效果。將494例急性心肌梗死后28天至5年的患者隨機(jī)分為兩組，其中治療組248例，對照組246例。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用腦心通膠囊，對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用阿司匹林腸溶片。隨訪18個(gè)月，腦心通在緩解梗死后心絞痛、改善心電圖、縮短左心室舒張末直徑、減少不良反應(yīng)等方面均有一定療效[24]。在另一項(xiàng)研究中，將142例急性心肌梗死患者隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組在常規(guī)二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)上給予腦心通膠囊，對照組給予常規(guī)二級(jí)預(yù)防，隨訪24個(gè)月。結(jié)果顯示，治療組心絞痛發(fā)生率、心電圖改善率、血脂改善率、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度減少率、平均斑塊數(shù)、斑塊總積分及不良反應(yīng)均優(yōu)于對照組(P

4.2治療腦血管疾病的臨床研究

4.2.1腦梗塞

隨機(jī)對照研究將310例72h內(nèi)腦梗死患者分為治療組(192例)和對照組(118例)。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予腦心通膠囊，每次4粒，每日3次，對照組給予常規(guī)治療15天。結(jié)果表明，治療組總有效率為94.27%，對照組總有效率為66.95%，明顯高于對照組(P < 0.01) [26]。對58項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析表明，腦心通膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療腦梗死的有效率比單純西藥治療高22%，可顯著降低患者的神經(jīng)功能缺損評分和血液流變學(xué)指標(biāo)[27]。腦心通膠囊治療急性缺血性中風(fēng)也有兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)。系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果還表明，腦心通膠囊能改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損，安全性高[28-29]。

4.2.2短暫性腦缺血發(fā)作

一項(xiàng)包括18項(xiàng)RCT研究和2213名患者的薈萃分析評估了腦心通膠囊治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床療效和安全性。干預(yù)措施:實(shí)驗(yàn)組采用腦心通膠囊單獨(dú)或聯(lián)合阿司匹林治療，對照組采用阿司匹林治療，兩組均采用常規(guī)藥物治療。結(jié)果表明，腦心通膠囊在提高臨床療效、抑制血小板聚集、抗凝、改善血液流變學(xué)特性和降低血液粘度方面明顯優(yōu)于對照組，但短期治療在改善腦血流動(dòng)力學(xué)方面并不優(yōu)于對照組4.2.3椎基底動(dòng)脈供血不足(VBI)。此外，一些隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，腦心通膠囊能顯著改善TIA患者的頭暈、頭痛、肢體麻木、乏力等臨床癥狀，顯著降低TIA發(fā)作的頻率，增加腦血管的血流速度，明顯調(diào)節(jié)血流緩慢的椎動(dòng)脈和基底動(dòng)脈的平均峰值流速[31-33]。

[30]

隨機(jī)對照研究觀察腦心通膠囊治療VBI病的臨床療效。治療組在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加用腦心通膠囊。結(jié)果表明，治療組改善眩暈等癥狀的總有效率為91.7%，明顯優(yōu)于西藥組(77.5%)。治療前后椎-基底動(dòng)脈平均血流速度的變化也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，無明顯不良反應(yīng)5.腦心通膠囊的安全性。其他研究提示腦心通膠囊能有效擴(kuò)張椎基底動(dòng)脈，提高血流速度，增加血流量，改善血液流變學(xué)，TCD證實(shí)血流量恢復(fù)的程度與臨床癥狀體征的改善一致[35-36]。

4.2.4頸動(dòng)脈粥樣硬化

大樣本隨機(jī)對照研究(204例)結(jié)果顯示，在尼莫地平基礎(chǔ)上加用腦心通膠囊治療頸動(dòng)脈粥樣硬化療效較好，總有效率為93.14%，明顯優(yōu)于單獨(dú)使用尼莫地平。3個(gè)月后測量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，腦心通組較對照組明顯改善(P < 0.05)0.016.腦心通膠囊臨床應(yīng)用建議。其他研究證實(shí)腦心通組的內(nèi)膜中層厚度、斑塊最大厚度、最大橫截面積、斑塊數(shù)和斑塊體積均較治療前顯著降低(P

[34]

急性毒性試驗(yàn)顯示腦心通膠囊的累積劑量為42 g/kg，是臨床劑量的525倍，但LD 50無法測定。長期毒性試驗(yàn)表明，腦心通膠囊對大鼠體重、血常規(guī)、心、肝、腎功能、心電圖等十余項(xiàng)生化指標(biāo)無明顯影響，肉眼及顯微鏡下各臟器未見毒性病變。

薈萃分析顯示，35項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中有13項(xiàng)報(bào)告了不良反應(yīng)類型。腦心通膠囊治療1270例中，不良反應(yīng)49例，對照組1188例，不良反應(yīng)51例。不良反應(yīng)發(fā)生率RR=2.46，95% CI為(0.73 ~ 8.31)，無顯著性差異(Z = 1.44，P > 0.10) [21]。另一項(xiàng)薈萃分析包括11項(xiàng)隨機(jī)對照研究，其中7項(xiàng)研究顯示治療期間無明顯不良反應(yīng)，4項(xiàng)研究簡要描述了服藥后的不良反應(yīng)，其中4例患者服用腦心通膠囊后第一周出現(xiàn)輕度上腹部不適，繼續(xù)服藥后無需特殊治療即可耐受，無其他不良反應(yīng)。3例患者服藥后主訴上腹部不適，服用雷尼替丁膠囊后癥狀緩解。7例患者服藥后出現(xiàn)胃部不適或胃痛，飯后服用后不適消失。3名患者主訴上腹部不適，服用雷尼替丁膠囊后癥狀得到緩解[23]。目前尚無腦心通膠囊引起肝酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、肌酸激酶(CK)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常的報(bào)道。

[37]

6.1以下情況建議使用腦心通膠囊:

6.1.1冠心病的穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛；

6.1.2心肌梗死的二級(jí)預(yù)防；

6.1.3短暫性腦缺血發(fā)作；

6.1.4腦梗塞(包括急性期、恢復(fù)期、后遺癥期)；

6.1.5有偏癱、肢體麻木、口眼歪斜、舌強(qiáng)等癥狀者。中風(fēng)期間經(jīng)絡(luò)或中風(fēng)后遺癥；

6.1.6上述適應(yīng)癥的所有中醫(yī)證候均屬氣虛血瘀型。

6.2用法

6.2.1常規(guī)應(yīng)用:口服，每次2-4粒，每天3次。

6.2.2療程:4周為一個(gè)療程，一般適合多療程用藥。

6.3注意事項(xiàng)

應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測正在接受雙重和三重抗血小板藥物治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征或急性腦梗死患者。不建議有出血傾向、過敏體質(zhì)的患者、孕婦、哺乳期婦女、經(jīng)期婦女使用。急性酒精中毒、活動(dòng)性消化道潰瘍等。應(yīng)謹(jǐn)慎使用；服藥后胃疼或上腹部不適的患者，建議飯后服用。少數(shù)患者出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，如胃痛、惡心、食欲不振等。，可以服用胃粘膜保護(hù)劑；個(gè)別患者有皮膚瘙癢、脫皮、丘疹、嗜睡、心煩、頭悶等。，所以建議停藥，密切觀察病情變化，積極處理。

顧問:陳可冀、吳宗貴

專家組成員(按姓氏拼音排序):安怡、蔡、陳伯鈞、、陳金水、、鄧家崗、杜宜豐、、胡、蔣、蔣、雷燕、李、李英東、梁春、廖小平、林亞明、劉宏旭、劉沁社、劉遠(yuǎn)欣、劉遠(yuǎn)欣

作者:劉、傅長庚

利益沖突:這個(gè)共識(shí)只是階段性的專家意見，可以根據(jù)國內(nèi)外該領(lǐng)域的學(xué)科發(fā)展和藥物臨床應(yīng)用情況進(jìn)一步完善。本共識(shí)是在現(xiàn)有臨床研究證據(jù)的基礎(chǔ)上形成的共識(shí)，不承擔(dān)相關(guān)法律責(zé)任。

結(jié)束

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