對(duì)于轉(zhuǎn)移性的中晚期腫瘤來(lái)說(shuō)，化療是目前最有效的手段。但是，化療藥物在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)大量殺死正常細(xì)胞，造成巨大的毒副作用。如何確保藥物定向殺死癌細(xì)胞？近日，上海科技大學(xué)物質(zhì)學(xué)院林柏霖團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，好氧生物細(xì)胞內(nèi)普遍存在的還原性保護(hù)機(jī)制有著不為人知的漏洞。細(xì)胞“防火墻”中有可以攻克的“Bug”，這也為癌癥治療提供了全新思路。

同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還首次揭示了古老戒酒藥雙硫侖利用這一漏洞，在臨床上實(shí)現(xiàn)癌癥廣譜治療的化學(xué)機(jī)制，為發(fā)展定向殺死癌細(xì)胞的化療藥物和方法學(xué)提供了全新的科學(xué)基礎(chǔ)。近日，該工作相關(guān)論文在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（國(guó)際版）上在線發(fā)表。

【細(xì)胞“防火墻”中的漏洞】

“人類作為好氧生物，離不開氧氣，但是細(xì)胞內(nèi)又包含大量厭氧的功能單元。這一矛盾讓我們感到很好奇?！闭f(shuō)起三年前選擇這一研究課題的原因，上科大林柏霖教授首先給記者上了一堂“生命起源”課。原來(lái)，地球一開始沒有氧氣，那時(shí)地球上的厭氧生物處于主導(dǎo)地位。后來(lái)，地球上出現(xiàn)了像藍(lán)藻這種能利用光合作用釋放出氧氣的生物，為好氧生命的大爆發(fā)提供了可能性。

可能由于這種生命演化的歷史關(guān)系，如今好氧生物體內(nèi)還保留了很多厭氧的功能單元。比如，鋅是生命體內(nèi)不可或缺的微量元素，哺乳動(dòng)物體內(nèi)很多重要的酶和蛋白質(zhì)的核心功能單元都具有鋅硫配位鍵，其中就包括在基因的表達(dá)過程中起關(guān)鍵作用的鋅指蛋白。但是，鋅硫配位單元卻容易被以二價(jià)銅為代表的氧化劑所氧化破壞。

基于配體設(shè)計(jì)的可調(diào)控氧化還原窗口

為了保護(hù)這些厭氧的功能單元，人類等好氧生物體內(nèi)構(gòu)筑了以細(xì)胞內(nèi)高濃度的硫醇和NAD(p)H為基礎(chǔ)的還原性防護(hù)機(jī)制，通過對(duì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的氧化劑進(jìn)行還原淬滅，為易受氧化損傷的關(guān)鍵生理功能位點(diǎn)提供了嚴(yán)密保護(hù)?！斑@就像是給細(xì)胞建了一個(gè)‘防火墻’。”林柏霖說(shuō)。

通過實(shí)驗(yàn)，林柏霖和論文第一作者上科大物質(zhì)學(xué)院2018級(jí)博士研究生徐路燕與2015級(jí)本科生胥嘉麟首次證明，這堵防火墻還有一個(gè)不為人知的漏洞。在鋅硫單元和硫醇/NAD(p)H之間存在著一個(gè)細(xì)微的氧化還原反應(yīng)窗口。對(duì)于癌癥患者來(lái)說(shuō)，通過這一漏洞，就有可能打破癌細(xì)胞的“防火墻”。

【戒酒藥如何定向殺死癌細(xì)胞？】

雙硫侖作為戒酒藥使用已有一個(gè)世紀(jì)，雙硫侖是否能夠治療癌癥在科學(xué)界一直受到很大關(guān)注。上世紀(jì)70年代，國(guó)外一位乳腺癌晚期患者就在確診癌癥晚期后，持續(xù)酗酒并服用雙硫侖。在延續(xù)了十年的生命后，她在一次意外中喪生。這時(shí)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，她身體里的癌細(xì)胞都神秘消失了。

2017年，《Nature》雜志也證實(shí)了雙硫侖治療癌癥的可能性。丹麥科學(xué)家通過大范圍流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，雙硫侖的銅復(fù)合物具有臨床上廣譜治療癌癥的效果?？茖W(xué)家梳理上萬(wàn)例病例后驚訝地發(fā)現(xiàn)，在酗酒的癌癥病人群體中，因?yàn)榘┌Y停止服用酒精和戒酒藥的人群，相比繼續(xù)喝酒和服用戒酒藥的人群，死亡率更高。

為何戒酒藥雙硫侖能夠定向殺死癌細(xì)胞？林柏霖告訴記者，基于此前的研究，他們了解到氧化能力就像“子彈”，而雙硫侖的體內(nèi)代謝物二乙基二硫代氨基甲酸（DTC）的調(diào)節(jié)能力，能將二價(jià)銅的氧化能力這枚“子彈”，恰到好處地打進(jìn)癌細(xì)胞防火墻的“漏洞”中，殺死癌細(xì)胞。

雙硫侖治療癌癥的作用機(jī)理

據(jù)介紹，腫瘤組織會(huì)選擇性富集銅離子，而雙硫侖體內(nèi)代謝物DTC在內(nèi)循環(huán)中碰到腫瘤組織后，會(huì)與富集的銅離子原位產(chǎn)生強(qiáng)疏水性的Cu(DTC)2小分子配位化合物。這一組合使銅離子不僅避免了被調(diào)控蛋白捕獲的命運(yùn)，還擁有了直接穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的能力。之后，Cu(DTC)2因其特殊的氧化選擇性，通過氧化細(xì)胞內(nèi)鋅指區(qū)域的鋅硫位點(diǎn)，誘導(dǎo)蛋白變性，進(jìn)而癌細(xì)胞被選擇性殺死。

從發(fā)現(xiàn)好氧生物細(xì)胞還原性保護(hù)機(jī)制中普遍存在的漏洞，到揭開雙硫侖治療癌癥背后的藥物機(jī)理，這背后有偶然，也有必然。林柏霖還記得，在發(fā)現(xiàn)自然界人類進(jìn)化中不為人知的漏洞時(shí)，他們就像是窺探到了自然界中的秘密，“感覺是老天爺給人類留了一扇窗戶，有種絕處逢生的感覺?！?/p>

【治療效果需通過臨床進(jìn)一步探索】

雙硫侖能否成為治療癌癥的“萬(wàn)能藥”？林柏霖告訴記者，需要指出的是，在過去的病例中，戒酒藥治療癌癥還是“時(shí)靈時(shí)不靈”，病人個(gè)體差異較大。業(yè)內(nèi)也有專家認(rèn)為，相比對(duì)戒酒藥雙硫侖的繼續(xù)開發(fā)，應(yīng)該基于新的治療機(jī)制，推動(dòng)新藥的研發(fā)。

不過，在林柏霖看來(lái)，過去人們并不了解雙硫侖治療癌癥背后的化學(xué)機(jī)理，因此其療效還有進(jìn)一步開發(fā)的可能性。一般而言，新藥開發(fā)的周期在十年以上。對(duì)于目前的癌癥中晚期患者來(lái)說(shuō)，在醫(yī)生的指導(dǎo)下，使用相對(duì)成熟和安全的雙硫侖是一個(gè)可以考慮的方案。

為了在臨床上提高雙硫侖在癌癥治療方面的效果，研究團(tuán)隊(duì)也希望能夠與醫(yī)院合作，在臨床使用較為保守的方法，探索新的癌癥治療方式。比如，雙硫侖需要與二價(jià)銅離子輔助才能發(fā)揮效果。對(duì)于病人來(lái)說(shuō)，如何服用加入銅元素的營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑，雙硫侖劑量如何配合等，這都需要在臨床上繼續(xù)摸索。等尋找到行之有效的方法后，或許未來(lái)這種治療方式能夠進(jìn)一步在臨床上推廣。

“過去，我們所做的研究實(shí)際上是在證明‘1+1=2’。下一步，我們會(huì)做更多嘗試，來(lái)做更多有意義的加法。”林柏霖告訴記者，之后團(tuán)隊(duì)打算進(jìn)一步深入，研究相關(guān)化學(xué)機(jī)制對(duì)其他疾病是否有效，為更多疾病的治療提供全新思路。